الملخص

الخلفية: تحدث الانتكاسات بشكل متكرر بعد العلاج بمستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة  لـCD19 المستخدمة في علاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية الانتكاسي أو المقاوم للعلاج في الأطفال. هذه الدراسة تهدف إلى تقييم مدى فعالية وسلامة العلاج التسلسلي بمستقبلات المستضد الخيميرية المستهدفة لـCD19 و CD22.

الطرق: تم إجراء التجربة السريرية أحادية الذراع - المرحلة التجريبية الثانية في مستشفى بورين جوبرود بكين، الصين، وشملت المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 1-18 عامًا والذين يعانون من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد  للخلايا البائية الانتكاسي أو المقاوم مع إيجابية CD19 وCD22 بنسبة تزيد عن 95% وحالة أداء حسب مجموعة التعاون الشرقي لعلم الأورام تتراوح بين 0-2. تم حقن المرضى أولاً بمستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD19، عن طريق الوريد، وتبعها الحقن بمستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD22 وذلك بعد الوصول إلى الاختفاء التام للأعراض السلبي للمرض المتبقي القليل (أو الاختفاء التام للأعراض مع عدم التعافي على مستوى قيم ونسب مكونات الدم ) وكانت جميع الآثار السلبية (باستثناء الآثار السلبية المتعلقة بقيم ونسب مكونات الدم ) من الدرجة 2 أو أفضل. كانت الجرعة المستهدفة لكل حقنة تتراوح بين 0·5 × ⁶10  إلى  5·0× ⁶10 خلية لكل كيلوجرام من وزن الجسم. كان الهدف النهائي الأساسي هو معدل الاستجابة الموضوعية بعد 3 أشهر من الحقن الأول. كانت الأهداف النهائية الثانوية هي مدة الشفاء، البقاء خالياً من الأحداث، البقاء خالياً من المرض، البقاء العام، السلامة، الحركية الدوائية، وقياس عدد الخلايا البائية. تضمن التحليل النشط المحدد مسبقًا المرضى الذين تلقوا الجرعة المستهدفة، بينما تضمن تحليل السلامة جميع المرضى المعالجين. هذه الدراسة مسجلة في ClinicalTrials.gov 04340154 ،NCTوقد انتهى التسجيل.

النتائج:

تم تسجيل عدد 81 من المشاركين في الفترة بين 28 مايو 2020 و16 أغسطس 2022، منهم 31 (38%) من الإناث و50 (62%) من الذكور. كان متوسط العمر 8 سنوات (متوسط العمر ​​المرن يتراوح بين 6-10)، وجميع المرضى كانوا من أصول آسيوية. تلقى جميع المرضى الـ81 الحقنة الأولى وتلقى 79 (98%) حقنات متسلسلة، حيث كانت حقنة مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD19 بجرعة وسيطة تبلغ 2·7 × ⁶10 لكل كيلوجرام (المتوسط ​​المرن 1.1 × ⁶10 إلى 3.7 ×⁶10) وحقنة مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD22 بجرعة وسيطة تبلغ 2.2 × ⁶10 كل كيلوجرام (1.1 × ⁶10 إلى 3.7 × ⁶10)، مع فاصل زمني متوسط يبلغ 39 يومًا (37-41) بين الحقنتين. تلقى 62 (77%) من المرضى الجرعة المستهدفة، بما في ذلك مريضين لم يتلقوا حقنة مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD22 بعد 3 أشهر، حقق 60  (97%  95%  CI 100-89) من الـ62 مريضًا الذين تلقوا الجرعة المستهدفة استجابة موضوعية. كانت مدة المتابعة الوسيطة 17.7 شهرًا (المتوسط ​​المرن 11.4-20.9). كانت نسبة البقاء خالياً من الأحداث بعد 18 شهرًا للمرضى الذين تلقوا الجرعة المستهدفة 79% (95%  CI 91-66)، ومدة الشفاء 80% (68-92)، والبقاء خالياً من المرض 80% (68-92) مع احتساب زراعة الأنسجة؛ وكانت نسبة البقاء العام 96% (91-100). كانت الآثار السلبية الشائعة من الدرجة 3 أو 4 بين حقنة مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـ CD19 و30 يومًا بعد حقنة مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD22 تشمل نقص الكريات (64 [79%] من 81 مريضًا)، متلازمة إطلاق السيتوكين (15 [19%])، سمية عصبية (أربعة [5%])، والعدوى (خمسة [6%]). حدثت آثار سلبية غير دموية من الدرجة 3 أو أسوأ بعد أكثر من 30 يومًا من حقنة مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD22 في ستة (8%) من 79 مريضًا. لم تحدث وفيات مرتبطة بالعلاج. تم ملاحظة توسع العلاج بمستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية في جميع المرضى، مع ذروة متوسطة عند 9 أيام (المتوسط ​​المرن 7-14) بعد حقنة خلايا مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـ CD19 و12 يومًا (10-15) بعد حقنة مستقبلات المستضد الخيميرية للخلايا التائية المستهدفة لـCD22. تمثلت البيانات النهائية في، كان لدى 35 (45%) من 77 مريضًا قابلين للتقييم جينات ناقلة لمستقبلات للمستضد الخيميرية، و59 (77%) كانت لديهم نقص في الخلايا البائية.

التفسير: حثت هذه الاستراتيجية المتسلسلة على استجابات عميقة ومستدامة مع ملف سمية مقبول، وبالتالي قد توفر فوائد طويلة الأمد للأطفال الذين يعانون من هذه الحالة.

التمويل: البرنامج الوطني الرئيسي للبحث والتطوير في الصين، وصندوق الابتكار للعلوم الطبية بمركز  ،CAMS وصندوق الأبحاث المركزية غير الربحية بالأكاديمية الصينية للعلوم الطبية.

الرجوع للمصدر الأصلي: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00436-9