在血液肿瘤领域，急性髓系白血病（AML）的治疗挑战一直存在，尤其是对于复发或难治性患者而言，传统手段疗效的局限性凸显了临床对创新治疗方案的迫切需求。随着免疫治疗技术的发展，CAR-T细胞疗法不断“迭代升级”，逐渐为AML带来了新的曙光。

 

近期，一篇关于“急性髓系白血病中C-JUN过表达的CAR-T细胞：临床前特征和Ⅰ期试验”的研究在Nature Communication（影响因子14.7）上发表，从基础到临床，全面、详实探索了CAR-T疗法在AML中的潜在优化机制与提升途径。该研究由高博医疗集团北京高博医院潘静主任、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员、高博医疗集团北京高博博仁医院吴彤主任、北京大学深圳医院的王国玲教授共同担任通讯作者。

 

潘静主任在本文中对该项研究进行解读，并对CAR-T在AML领域存在的困境及未来发展进行分享。

 

 

Q1：本研究的初步目标，以及从从体外实验、动物实验和临床试验3个层面设计的初衷。

 

潘静主任：在做这个实验设计的时候，我们的重点其实还是放在了目前CAR-T细胞治疗急性髓系白血病的阻力上面。第一是靶点，为什么CD33作为一个高表达的靶点，近年来对其进行研究的团队也发表了很多的文章，但是靶向CD33的CAR-T疗法的安全性和疗效尚不尽如人意，这是我们体外实验和小鼠实验想着重解决的问题。

 

我们在实验过程中发现，CD33在不同疾病类型肿瘤细胞中的扩增情况和杀伤活性都不相同。通过进一步的研究，我们发现，在髓系白血病细胞中，如果细胞表面存在CD155高表达，影响了ERK信号通路使CD33无法完成正常的扩增，这其实是解释了CAR-T疗法在AML治疗中不能取得很好疗效的原因。于是我们从这条通路的几个过表达基因中锚定了C-JUN，它的过表达可以最大程度恢复CAR-T细胞的抗肿瘤功能。后面的临床试验也是基于C-JUN过表达的CAR-T来进行的，关注的重点也是放在了安全性、CD33 CAR-T细胞的扩增情况以及疗效上面。

 

 

Ⅰ期临床试验获得的数据显示，C-JUN过表达的CD33 CAR-T的杀伤效果和扩增效果其实都是很不错的，但目前在B系和T系肿瘤的治疗中，毒性依然不容忽视。所以我们后期会再进行结构改良，以期提高其安全性并进一步提高疗效。总体而言，初步的试验结果已经能够说明C-JUN过表达的CD33 CAR-T抗耗竭的能力。

 

 

Q2：本研究验证或揭示了CAR-T疗法在AML治疗中怎样的困境？为临床实践的优化带来哪些新的见解和启示？

 

潘静主任：其实导致CAR-T在髓系肿瘤的治疗中失败的原因有很多。第一，无法同时保证CAR-T的疗效和低毒性；第二，很多CAR-T细胞在髓系白血病细胞中无法很好地扩增；第三，存在抗体结合的亲和力的问题。我们这个实验虽然解决了扩增的问题，但是另外两个层面上的问题暂时还没有解决。

 

我们团队在后期研究工作中也会更加注重与临床问题密切结合的研究。先从临床发现问题，再推到临床前研究，最后转化到临床来解决实际的问题。如果CAR-T研究中的毒性问题，以及抗体结合问题能够得到解决，那么未来会有更多的髓系白血病患者在CAR-T治疗中获益。

 

 

Q3：对于CD123等其他髓系抗原靶点的CAR-T疗效优化的探索，本研究是否有借鉴意义？为什么？

 

潘静主任：其实就像前面说到的，现在做CAR-T研究已经和刚开始研究CAR-T的时候不一样了，现阶段CAR-T的应用探索已经进入了深水区。我们想要完成一个靶点的疗效优化，最关键的其实还是要解决我们刚才说到的三个问题。一是毒性，二是扩增，三是抗原结合。

 

这三个问题其实是影响CAR-T疗效最主要的因素，而这三个问题一旦从机制上能够解决，其实在不同靶点的产品上是可以去复制的。现在国际上很多研究也都是这样，相同的靶点却有不同的疗效，其实还是在产品设计上面有所不同。所以我们在做CAR-T疗法探索的时候，不是去频繁的更换靶点，而是要去关注前面提到的三个问题。怎样去解决巨噬细胞激活的问题，怎样去抗耗竭，怎样去从结构上优化以提高抗原抗体亲和力。这些其实是我们应该关注的。

 

 

Q4：您所带领的团队和外部跨学科团队一直致力于探索和提升CAR-T疗法在临床应用中的疗效和安全性，可否透露一下，在本研究的基础上，未来您及或合作团队将会有哪些研究计划和探索方向？

 

潘静主任：我们现在跟很多优秀的团队都在合作，不止是冯晓明研究员的团队，还有我们本篇文章一起合作的北京大学深圳医院的王国玲教授团队，还有刚刚提到的北京博仁医院吴彤教授团队，我们一直都有密切的合作。

 

从大体上来说，我们需要跟一些愿意倾听临床意见的基础团队合作，互相发挥自己的优势。然后共同把从临床中发现的问题最终在临床中得到解决。这是我们合作的前提。

 

至于合作的计划的话，更多的还是想要去解决刚才反复提到的三层问题，这些问题肯定还是需要依靠不同专业的团队，利用各方的优势资源、优势平台来共同努力和解决，最终使患者能够从CAR-T疗法中获益。