В последние годы терапия CAR-T (химерные антигенные рецепторы Т-клеток) привлекает большое внимание благодаря высокой эффективности, демонстрируя огромный потенциал в лечении пациентов  с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы. В этом выпуске мы пригласили директора отделения лимфомы и миеломы Пекинской больницы Gobroad, Доктора ХУ Кая, который подробно расскажет о принципах работы CAR-T-терапии, её эффективности и прорывных достижениях в лечении рецидивирующих и рефрактерных лимфом.

CAR-T-терапия: От «модификации иммунных клеток» к точной борьбе с раком

Суть технологии CAR-T заключается в «модификации» собственных иммунных клеток пациента (Т-клеток) с помощью методов генной инженерии, чтобы они приобрели способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки, тем самым устранить опухоли.

1. Модификация иммунных клеток: приобретение «новой способности» распознавать и уничтожать опухолевые клетки

Т-клетки являются основной силой в иммунной системе человека, выполняющей такие важные функции, как мониторинг, уничтожение злокачественных клеток в организме и защита от патогенов извне. Однако в организме пациентов с опухолями Т-клетки часто не могут эффективно распознавать опухолевые клетки из-за функциональных нарушений, теряя способность противостоять опухолям.

В процессе CAR-T-терапии требуется извлечение Т-клеток пациента, которые затем отправляются в лабораторию для «модификации»: на их поверхность устанавливается специальный «химерный антигенный рецептор» (CAR), позволяющий им точно распознавать специфические антигены-мишени на поверхности опухолевых клеток и вновь обретать способность уничтожать их. После завершения модификации Т-клетки возвращаются в организм пациента, где они начинают работать и осуществлять направленную атаку на опухоль.

2.Точная борьба с раком: значительные преимущества по сравнению с традиционными методами лечения

CAR-T — это клеточная иммунотерапия, в основе которой лежит использование собственного иммунитета организма. В отличие от традиционной химиотерапии, CAR-T-терапия избирательно уничтожает опухолевые клетки, несущие специфические антигены, минимально воздействуя на здоровые клетки, благодаря чему побочные эффекты лучше поддаются контролю. Кроме того, механизм действия CAR-T основан на межклеточном  уничтожении, что не только преодолевает лекарственную устойчивость, характерную для химиотерапии, но и демонстрирует высокую эффективность в лечении рецидивирующих и рефрактерных форм заболевания. Даже у пациентов с устойчивостью к химиотерапии CAR-T-терапия зачастую показывает хорошие результаты. Ещё одно важное преимущество — CAR-T-клетки способны сохраняться в организме и формировать иммунологическую память, обеспечивая более длительную ремиссию.

3. Контролируемые побочные эффекты и накопленный клинический опыт

При уничтожении опухоли CAR-T-клетки высвобождают цитокины, что может привести к развитию синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичности. У пациентов могут возникнуть такие симптомы, как лихорадка, усталость, спутанность сознания, а в тяжёлых случаях — нарушение функций внутренних органов. Однако по мере внедрения CAR-T-терапии врачи накопили большой опыт в своевременном контроле этих осложнений с помощью соответствующих препаратов. Кроме того, после успешного уничтожения опухоли острые побочные эффекты постепенно смягчаются.

Также CAR-T-терапия может вызывать долгосрочные осложнения, например, иммунодефицит. Однако риски можно минимизировать с помощью профилактических мер, включая введение иммуноглобулинов и своевременное лечение инфекций, что значительно повышает безопасность лечения.

 

CAR-T-терапия — «новый шанс на излечение» для пациентов с рефрактерными и рецидивирующими лимфомами и миеломой

Уже достаточно отработана технология CAR-T-терапии в лечении таких заболеваний, как В-клеточные лимфомы, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и множественная миелома, с накоплением обширных клинических данных, подтверждающих её безопасность и эффективность.

1. CD19 CAR-T при В-клеточных лимфомах: успешный пример классической мишени

В-клеточные лимфомы стали одним из первых и наиболее распространённых показаний для CAR-T терапии. У пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами заболевания CAR-T демонстрирует значительно более высокую эффективность по сравнению с традиционными методами лечения, становясь ключевым шагом к спасению многих больных. Согласно современным международным и китайским рекомендациям, CAR-T-терапия рассматривается как предпочтительный метод лечения для пациентов с резистентностью к химиотерапии.

CD19 — маркер на поверхности В-клеток, ставший одной из первых успешных мишеней для CAR-T. CD19 CAR-T показала хорошие результаты в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, В-клеточного ОЛЛ и других злокачественных гематологических заболеваний. Наши данные свидетельствуют, что у пациентов с рефрактерными/рецидивирующими В-клеточными лимфомами общий ответ на CAR-T-терапию достигает 70-80%, при этом 40-50% из них демонстрируют безрецидивную выживаемость более 5 лет, что соответствует критериям клинического излечения.

2. CD19 CAR-T при В-ОЛЛ: впечатляющие краткосрочные результаты

При рефрактерном/рецидивирующем В-ОЛЛ CD19 CAR-T демонстрирует общую частоту ответа около 90%, с полной ремиссией в 60-70% случаев, что свидетельствует о выдающейся краткосрочной эффективности. Однако обеспечение долгосрочных результатов монотерапии CAR-T при этом заболевании остаётся сложной задачей. Пациентам высокого риска или с сохраняющейся минимальной остаточной болезнью (MRD) после CAR-T может потребоваться аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для достижения длительной ремиссии.

3. BCMA CAR-T — новый шанс для пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой

У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой, получивших несколько линий терапии, BCMA CAR-T демонстрирует частоту ответа около 80%, включая полные ремиссии в 60% случаев. Это открывает новые перспективы для тех, у кого традиционные методы лечения оказались неэффективными. Однако важно отметить, что, несмотря на хороший краткосрочный ответ, сохраняется и риск рецидива после терапии. В настоящее время продолжительность ремиссии после CAR-T при миеломе в среднем составляет 1–2 года, что требует дальнейшей оптимизации подходов.

4. Новые мишени, мультитаргетные и усиленные CAR-T: непрерывное развитие новых методов лечения

Для дальнейшего повышения эффективности лечения и предотвращения ускользания опухоли исследователи активно разрабатывают CAR-T-терапию с новыми мишенями, двухцелевые продукты (такие как CD19/CD20 и CD19/CD22), а также усиленные CAR-T с функцией регуляции цитокинов. В клинической практике изучаются новые стратегии лечения, направленные на повышение эффективности и продление ремиссии у пациентов.

Как уже упоминалось ранее, многие пациенты достигают ремиссии после CAR-T-терапии, но сохраняется риск рецидива в отдалённом периоде. Для решения этой проблемы в клинической практике активно изучается стратегия многоцелевых CAR-T, позволяющая продлить выживаемость пациентов за счёт «эстафетного» подхода к лечению. Например, при рецидиве В-клеточных опухолей после терапии CD19 CAR-T может быть рассмотрен переход на CD22 CAR-T как последующий вариант лечения, особенно для пожилых пациентов или группы высокого риска, которым не подходит аллогенная трансплантация.

В лечении множественной миеломы, помимо основной мишени BCMA, GPRC5D стал новой перспективной мишенью нового поколения. Соответствующие продукты CAR-T продемонстрировали хорошую эффективность и безопасность в клинических исследованиях.

5.Универсальные CAR-T: новое направление без ограничения источника клеток

В традиционной CAR-T-терапии необходимо извлечь собственные T-клетки у пациента для модификации и размножения. Однако у пациентов, прошедших многокурсовую химиотерапию, лучевую терапию или принявших препараты, влияющие на иммунную систему, собственные T-клетки часто оказываются функционально повреждёнными и непригодными для производства CAR-T. Для решения этой проблемы исследователи активно разрабатывают подход «универсальных CAR-T», который предполагает использование T-клеток здоровых доноров для создания стандартизированных CAR-T-продуктов. Главное преимущество этой технологии —независимость от аутологичных клеток пациента, возможность предварительной выработки и немедленного использования, что значительно повышает доступность и оперативность лечения.

Хотя исследователи всё ещё сталкиваются с определёнными проблемами в изучении универсальных CAR-T , такими как способность к пролиферации in vivo и риск иммунного отторжения, они стремятся доработать технологии, чтобы постепенно повысить эффективность и безопасность этого подхода. Таким образом,  CAR-T постепенно становится важным направлением развития клеточной терапии.

 

Прорыв в лечении T-клеточных лимфом с помощью CD7 CAR-T-терапии

T-клеточные лимфомы, характеризующиеся низкой частотой встречаемости, сложной классификацией подтипов и значительной биологической гетерогенностью, традиционно относятся к наиболее сложным гематологическим заболеваниям. Для этой группы пациентов стандартные методы лечения ограничены, а при переходе болезни в рефрактерную или рецидивирующую стадию вариантов терапии становится ещё меньше. Наш центр активно занимается разработкой и внедрением CAR-T-клеточной терапии для T-клеточных лимфом, используя в качестве основных мишеней CD7 и CD5.

1.Трудности и вызовы применения T-клеточной CAR-T-терапии

В отличие от B-клеточных CAR-T, T-клеточная версия сталкивается с рядом уникальных сложностей:

— Проблема источника клеток: у многих пациентов с T-лимфомами функции собственных T-клеток сильно нарушены, что затрудняет забор достаточного количества клеток для терапии;

— Феномен самоатаки: поскольку и опухолевые T-клетки, и CAR-T-клетки относятся к одному типу, в процессе культивирования возможно ошибочное уничтожение собственных клеток, препятствующее их размножению (хотя наш центр уже разработал технологии для решения этой проблемы);

— Кроме того, у пациентов возможно возникнуть длительный иммунодефицит и гематологическая токсичность после лечения, что связано с элиминацией T-клеток, что иногда требует последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2.Клинический опыт применения T-клеточной CAR-T-терапии

Несмотря на существующие сложности, у некоторых пациентов с T-клеточными лимфомами CAR-T терапия уже показала хорошие результаты. Нами были сформулированы ключевые принципы лечения.

Крайне важно своевременно определить наличие у пациентов нечувствительности или резистентности к химиотерапии, чтобы избежать многократных неэффективных курсов лечения перед CAR-T. Такая тактика не только усугубляет состояние пациента, но и дополнительно угнетает функцию лимфоцитов, негативно влияя на выработку CAR-T-клеток и их эффективность.

Во-вторых, после проведения T-клеточной CAR-T-терапии может наблюдаться глубокая супрессия иммунной системы и функции костного мозга, особенно у пациентов с высокоагрессивными подтипами заболевания. Поэтому перед началом лечения необходимо заранее планировать последующую трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для скорейшего восстановления иммунной системы пациента и продления ремиссии.

Кроме того, лечение предпочтительно проводить на этапе низкой опухолевой нагрузки, что способствует повышению частоты ответа на CAR-T-терапию и снижению риска развития нежелательных реакций. В случаях, когда собственные T-клетки пациента функционально несостоятельны или невозможен эффективный забор клеток у пациентов из-за присутствия множества опухолевых клеток в периферической крови, можно рассмотреть использование аллогенных или универсальных CAR-T-продуктов в качестве альтернативного источника клеток. В отличие от B-клеточных CAR-T, аллогенные и универсальные T-клеточные CAR-T демонстрируют относительно хорошую способность к пролиферации in vivo, что делает их практичным вариантом лечения.

В целом, при наличии чётко определённой мишени и хорошем состоянии пациента, T-клеточная CAR-T-терапия остаётся возможным вариантом лечения для пациентов с рецидивирующими/рефрактерными формами заболевания, демонстрируя превосходство по эффективности по сравнению с ограниченной эффективностью от повторных курсов химиотерапии.

 

Предоставление пациентам индивидуальных комплексных схем лечения для достижения максимальной эффективности

Быстрое развитие CAR-T-терапии кардинально меняет подход к лечению гематологических злокачественных новообразований. От B-клеточных к T-клеточным опухолям, от одноцелевых к многоцелевым подходам, от аутологичных к универсальным продуктам — CAR-T непрерывно раздвигает границы своих возможностей, даёт надежду для многих пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами заболеваний.

Кроме того, такие инновационные методы лечения, как биспецифические антитела и конъюгированные с антителами препараты (ADC), демонстрируют уникальную ценность на различных этапах лечения, постепенно обогащая арсенал средств для борьбы с злокачественными гематологическими новообразованиями.

Клиницистам крайне важно глубоко изучить особенности заболевания пациента, его переносимость лечения, риски и прогнозы. Только разработав оптимальную комплексную схему лечения, наиболее подходящую для пациента, можно добиться максимальной эффективности лечения и продления выживаемости, обеспечивая тем самым наилучший результат лечения.