По мере широкого применения CAR-T-терапии при B-клеточных гемобластозах, её использование при T-клеточных новообразованиях, таких как рецидив/рефрактерный острый T-клеточный лимфобластный лейкоз/T-лимфобластная лимфома (R/R T-ОЛЛ/ЛБЛ), также постепенно расширяется. CAR-T-клеточная терапия, нацеленная на CD7, считается одним из наиболее перспективных направлений исследований. Недавно в ведущем международном гематологическом журнале Blood были опубликованы онлайн результаты II фазы клинического исследования донорских CD7 CAR-T-клеток для лечения R/R T-ОЛЛ/ЛБЛ у детей и взрослых, проведённого совместно с участием следующих организаций: Медицинская группа GoBroad (Пекинская больница GoBroad), Государственная ключевая лаборатория гематологии, Национальный центр клинических исследований гематологических заболеваний (Институт гематологии Китайской академии медицинских наук), Лаборатория точной T-клеточной терапии кафедры патологии и патофизиологии фундаментальной медицины Ханчжоуского педагогического университета и Шанхайская компания YaKe Биотех. Соавторами публикации являются ПАНЬ Цзин и ФЭН Сяомин.

Ранее, в 2021 году на Ежегодной конференции ASCO, исследовательская группа уже представила предварительные результаты фазы I исследования в формате устного доклада, которые были выделены как ключевые тезисы конференции. Соответствующие результаты были последовательно опубликованы в журналах, таких как J Clin Oncol (Pan et al, J Clin Oncol. 2021;39(30):3340-3351) и J Hematol Oncol (Pan et al, J Hematol Oncol. 2023;16(1):34.), что вызвало широкий резонанс и высокую оценку в профессиональных кругах. Для более глубокой интерпретации основных результатов данного исследования и перспективных направлений развития, мы взяли эксклюзивное интервью у одного из главных авторов исследования — доктора ПАНЬ Цзин из Пекинской больницы GoBroad, которая поделится с нами новейшими достижениями и клинической значимостью применения донорских CD7 CAR-T-клеток.

 

Усовершенствование дизайна исследования: от первоначальной валидации к формированию доказательной базы

Вопрос 1: Мы заметили некоторые изменения в дизайне вашего исследования II фазы (включая первичные конечные точки исследования). Не могли бы Вы рассказать о целях исследования II фазы и ключевых изменениях в дизайне и протоколе?

Доктор ПАНЬ Цзин: Это исследование II фазы представляет собой дальнейшее продолжение наших исследований I фазы. Если I фаза была сфокусирована на оценке безопасности, то на II фазе мы с коллегами сместили акцент на эффективность лечения, особенно на реальную клиническую пользу донорских CD7 CAR-T-клеток для пациентов с рецидивом/рефрактернымT-ОЛЛ/ЛБЛ .

Первоначально мы установили в качестве первичной конечной точки объективный ответ (ORR). Однако в ходе исследования обнаружилось, что у некоторых пациентов с крупными экстрамедуллярными опухолями может потребоваться больше времени для наблюдения противоопухолевого эффекта. Часть пациентов не достигала полной ремиссии (CR) в течение первого месяца, но впоследствии демонстрировала глубокую ремиссию, особенно те, кому требовалась подготовка к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Для таких пациентов результаты лечения не должны оцениваться только по «ORR» в определённый момент времени.

Поэтому, основываясь на реальных клинических результатах, мы скорректировали конечную точку на «налучший общий ответ (BOR) в течение 3 месяцев после инфузии». Это изменение не просто корректировка статистических параметров, а отражает адаптацию, основанную на реальных клинических данных в исследовании донорских CAR-T-клеток. Хотя при подаче статьи мы столкнулись с критикой, связанную с этим решением, мы настояли на сохранении этой «инновационной» корректировки, поскольку она более точно отражает временные параметры терапии и особенности клинического принятия решений при лечении пациентов с r/r T-ОЛЛ/ЛБЛ донорскими CAR-T-клетками.

В целом, данное исследование II фазы не только расширило выборку и укрепило доказательную медицинскую базу, но и чётко продемонстрировало клиническую ценность донорских CD7 CAR-T-клеток для пациентов с R/R T-ОЛЛ/ЛБЛ. Это заложило прочную основу для дальнейшего изучения более усовершенствованных терапевтических подходов, что позволяет данной технологии дальше развиваться и усовершенствоваться.

 

Расширение границ включения: решение проблемы «сложных случаев поражения»

Вопрос 2: По сравнению с исследованием I фазы, в II фазе вы значительно увеличили долю пациентов с экстрамедуллярными поражениями—группу, которая традиционно считается имеющей низкую чувствительность к CAR-T-терапии. Расскажите, почему Вы решили расширить включение таких пациентов на данном этапе? Какие новые выводы о пределах возможностей и трудностях CD7 CAR-T-терапии дал этот выбор?

Доктор ПАНЬ Цзин: В исследовании I фазы мы были более осторожны в включении пациентов с экстрамедуллярными поражениями, но в II фазе целенаправленно расширили именно эту группу, особенно пациентов с крупными медиастинальными образованиями и множественными экстрамедуллярными поражениями. Это решение связано с реальными клиническими потребностями — если CAR-T-терапия не сможет применяться для более сложных случаев, её клиническая ценность будет ограничена.

Результаты исследования также показали, что у пациентов с медиастинальными образованиями диаметром ≥7 см имеется худший прогноз, и применение тольео CAR-T-терапии не может обеспечить быстрое устранение таких поражений. Именно поэтому наша команда уже начала пилотные испытания «CAR-T + локальная лучевая терапия», чтобы повысить клиническую пользу для таких пациентов. Предварительные результаты обнадеживают, и связанные исследования находятся на этапе подведения итогов.

Я твёрдо убеждена, что в клинической практике T-клеточные опухоли демонстрируют значительную гетерогенность очагов поражения. Мы должны активно бороться с этими «неизбежными» сложными случаями. Если CAR-T-терапия сама по себе не даёт желаемого эффекта, необходимо активно искать более подходящие методы лечения.

 

Эффективность и риски: современные аспекты CAR-T-терапии

Вопрос 3: В целом, как Вы оцениваете основные результаты этого исследования II фазы с точки зрения эффективности и безопасности? Какие результаты Вы считаете наиболее значимыми или перспективными в международном контексте?

Доктор ПАНЬ Цзин: Донорские CD7 CAR-T-клетки продемонстрировали хорошую раннюю эффективность в данном исследовании — у 89% пациентов в течение 3 месяцев был достигнут частичный или лучший ответ (BOR), что согласуется с результатами I фазы.

Кроме того, мы выявили несколько явлений, имеющих важное значение для международной практики. Во-первых, сохраняется риск инфекций даже спустя 30 дней после инфузии. У некоторых пациентов после достижения ремиссии наблюдался дефицит функции T-клеток, что может привести к  возникновению тяжёлых инфекций. Учитывая это, мы уже внесли изменения в клиническое лечение: применение инфузии лимфоцитов с нокаутом CD7 (CD7-KO), чтобы помочь таким пациентам быстрее восстановить показатели крови и иммунную систему, снижая риск инфекций.

Во-вторых, проблема «порога терапевтического вмешательства» у пациентов с крупными экстрамедуллярными образованиями. Объёмные медиастинальные опухоли остаются болевой точкой для клиницистов — монотерапии CAR-T может быть недостаточно, и необходимо рассматривать лучевую терапию для дальнейшего улучшения прогноза.

В-третьих, у части пациентов с хорошим ответом на CAR-T-терапию и отсутствием рецидива после трансплантации отмечается летальность вследствие иммунного дисбаланса (нерецидивной смертности). Вопрос о том, как эффективно контролировать «выключение» CAR-T, пока остается не до конца решенным. В настоящее время мы применяем смену донорского источника при трансплантации для ингибирования CAR-T активности и улучшения долгосрочного прогноза.

 

Интервенция иммунного микроокружения: вторая «линия защиты» после CAR-T

Вопрос 4: Помимо прогресса в основном направлении CD7 CAR-T, Вы также запустили исследование по инфузии CD7-KO лимфоцитов, который ожидается дополнительно улучшить иммунную систему пациентов после CAR-T-терапии. Не могли бы Вы поделиться исследовательскими выводами вэтом направлении? Кроме того, может ли эта комбинированная стратегия «CAR-T + иммунная поддержка» стать основным направлением развития клеточной терапии?

Доктор ПАНЬ Цзин: Инфузия CD7-KO лимфоцитов в основном предназначена для поддерживающей интервенции в период замедленного восстановления иммунореконституции  после CAR-T терапии, особенно когда на 30-й день T/NK-клетки ещё не восстановились, а риск инфекции повышен.

По нашим данным, с одной стороны, медиана продолжительности жизни этих клеток in vivo составляет 15–21 день, что значительно превосходит традиционную инфузию донорских лимфоцитов (DLI). С другой стороны, мы также наблюдали их положительное влияние на контроль вирусных инфекций (например, COVID-ассоциированный энцефалит).

Однако мы рассматриваем этот подход как временную стратегию. В будущем, если будут разработаны CAR-T-продукты нового поколения со структурой «регулируемого переключателя», подобная экзогенная поддерживающая терапия, вероятно, будет заменена. Наша команда фундаментальных исследований активно работает в этом направлении.

 

Перспективы развития: более безопасная, управляемая и интеллектуальная CAR-T терапия

Вопрос 5: Как один из ведущих мировых исследователей в области CD7 CAR-T, над какими ключевыми направлениями, по Вашему мнению, необходимо работать для того, чтобы CD7 CAR-T или T-клеточная иммунотерапия могла действительно эффективно служить пациентам с T-клеточными гемобластозами?

Доктор ПАНЬ Цзин: Первое направление — безопасность. Хотя современные продукты, нацеленные на CD7 и CD5, уже в значительной степени контролируют цитокиновый шторм и нейротоксичность, проблемы клеточной токсичности, особенно длительного угнетения кроветворения, остаются актуальными. Улучшение профиля безопасности CAR-T-препаратов в этом аспекте остаётся важным направлением будущих исследований.

Кроме того, крайне важно добиться интеллектуального контроля над CAR-T-клетками. Нам необходим по-настоящему управляемый«выключатель», позволяющий адаптировать к клиническим потребностям на разных этапах: отключать активность CAR-T высоком инфекционном риске и реактивировать при риске рецидива. Мы стремимся решить эту проблему с помощью инновационных конструктивных решений. Уверена, что по мере  объединения фундаментальных исследований и клинической практики, CAR-T-терапия сможет достичь существенного прорыва в ключевых аспектах: безопасности, контролируемости и оптимизации функций, что в конечном итоге обеспечит долгосрочную клиническую пользу для пациентов с T-клеточными опухолями.