Профессор ЧЖАН Юнхун поделилась профессиональным взглядом и опытом по оптимизации точного лечения на основе молекулярно-генетической стратификации и клинической ценности исследований генетического тестирования герминальных мутаций, что послужило важным ориентиром для будущего развития диагностики и лечения детских гематологических опухолей.

Вопрос 1: На Ваш взгляд, какие ключевые проблемы в области исследований детских гематологических опухолей в настоящее время требуют срочного решения? Какие новые идеи и методы существуют?

Профессор ЧЖАН Юнхун: Точная, тщательная терапия на основе молекулярно-генетической стратификации является передовым направлением в области гематологических опухолей. Суть данного подхода заключается в том, как оптимизировать стратегию индивидуализированного лечения через молекулярные подгруппы. Стоит отметить, хотя таргетная терапия и иммунотерапия уже широко применяются в качестве первой линии терапии гематологических опухолей у взрослых, их внедрение у детских пациентов всё ещё ограничено из-за медленного прогресса клинических испытаний.

Благодаря прорывному развитию молекулярно-биологических технологий, клиническое применение иммунотерапии и таргетной терапии у детских пациентов постепенно становится важным направлением. На основе точной молекулярной-генетических подгрупп врачи смогут принять решение по снижению дозы химиотерапии, чтобы улучшить качество жизни детей в долгосрочной перспективе. Это также открывает важный путь для исследования новых комбинированных схем лечения. Основываясь на накоплении данных китайских клинических исследований, мы уверены, что таргетная терапия в будущем войдёт в схемы первой линии лечения детских пациентов, и ожидаем, что это принесёт пользу большему количеству пациентов.

Что касается детей с врождёнными дефектами и гематологическими опухолями, патогенез и реакции на лечение у этой группы пациентов могут значительно различаться, особенно в более сложных случаев с дефектами функций T-клеток или лимфоцитов. Например, у детей с лимфомой, несущих гены, связанные с гемофагоцитарным синдромом (такие как PRF1, UNC13D и др.), часто наблюдаются клинические симптомы с сочетанием гемофагоцитоза и склонностью к рецидивам, а в некоторых случаях даже наблюдается крайне сложная ситуация, когда одновременно существует нескольких типов лимфом. Кроме того, дети с дефицитом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов крайне плохо переносят химиотерапию, наблюдается явно более высокая частота осложнений, связанных с химиотерапией, и повышенный риск развития вторых опухолей. Углубленные исследования герминальных генетических предрасположенностей могут способствовать решению этих проблем. В настоящее время педиатры могут более точно идентифицировать генетические предрасполагающие факторы, что служит важным ориентиром для разработки индивидуализированных планов лечения.

Вопрос 2: Какие ключевые гены герминальных мутаций были обнаружены Вашей командой у детей с рефрактерной/рецидивирующей лимфомой? Можете ли Вы подробно рассказать, как мутации этих генов влияют на реакцию пациентов на лечение и последующий прогноз?

Профессор ЧЖАН Юнхун: В клинической практике было обнаружено, что у некоторых детей на начальном этапе диагностики наблюдаются атипичная патология и гетерогенность клинических проявлений, особенно в случаях рефрактерной/рецидивирующей лимфомы, где необходимо уделять особое внимание потенциальным основным заболеваниям, в частности генетическим факторам, связанным с наследственным иммунодефицитом. Последние данные Пекинской больницы GoBroad Boren по исследованию пациентов с рефрактерной/рецидивирующей лимфомой показывают, что примерно в 12% случаев с помощью тестирования на герминальные мутации были обнаружены определённые патогенные мутации генов, среди которых стоит особо выделить мутации генов, связанных с гемофагоцитарным синдромом, представленные дефектами гена UNC13D. Данные генетические аномалии приводят к нарушению функции лимфоцитов по противодействию вирусам и злокачественным клеткам, значительно увеличивая риск рецидива лимфомы и сосуществования нескольких типов лимфом. Например, после первоначального диагноза лимфомы Беркитта, повторное инфицирование вирусом EB(Эпштейна-Барр) может привести к развитию лимфомы Ходжкина или NK/T-клеточной лимфомы, механизм возникновения которой тесно связан со злокачественной трансформацией, индуцированной вирусом в B- или T-клетках, что происходит из-за функциональных дефектов лимфоцитов.

Для таких сложных случаев точная идентификация генов герминальных мутаций имеет критическое значение для разработки стратегии лечения. У детей  с дефицитом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов  или герминальными мутациями TP53 наблюдается не только явно плохая переносимость химиотерапии и высокая частота осложнений, но и существенно большой риск развития вторых опухолей. Нашей командой уже выявлены клинические случаи последовательного возникновения глиомы головного мозга и лимфомы, что указывает на необходимость создания системы динамического мониторинга.

Исходя из вышесказанного, стратегия лечения таких детей требует корректировки в соответствии с индивидуальными особенностями: после достижения гематологической ремиссии необходимо как можно раньше провести аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для восстановления нормальной иммунной функции. С прогрессом молекулярно-биологических технологий, углублённое изучение генов герминальных мутаций предоставит более точные модели прогнозирования и индивидуализированные схемы лечения для детских пациентов с лимфомой. Ожидается, что благодаря ранним генетическим скринингам в сочетании с таргетной иммунотерапией можно будет значительно улучшить качество жизни в долгосрочной перспективе и показатели излечения этой особой группы пациентов.

Вопрос 3: Какие направления, по Вашему мнению, самые перспективные в области исследования генов герминальных мутаций при детских гематологических опухолях? В каких сферах Ваша команда планирует проводить углубленные исследования в будущем?

Профессор ЧЖАН Юнхун: В настоящее время диагностика и лечение детских лимфом перешли в прецизионую медицину. Благодаря тщательным и эффективным протоколам, основанным на патологической классификации и стратификации риска, клиническая эффективность значительно повысилась. Согласно данным, показатель излечения лимфомы Ходжкина у детских пациентов превысил 90%, в то время как показатель неходжкинских лимфом — более 80%. На фоне поддержания высоких показателей излечения, в центре внимания исследований постепенно оказывается оптимизация контроля токсичностью лечения. В эту тематику входит, например, снижение частоты применения антрациклинов для уменьшения кардиотоксичности, ограничение показаний к лучевой терапии для снижения риска побочных эффектов  в долгосрочной перспективе и т.д.

На данном этапе таргетные препараты и иммунотерапия в основном применяются во второй или последующих линиях лечения. Следующей приоритетной задачей исследований является системная оптимизация схем лечения различных типов лимфом у китайских детей, с целью применения таргетных препаратов в терапии первой линии. Это позволит смягчить неблагоприятные реакции у пациентов в долгосрочной перспективе, а также повысить качество жизни.