67-я Ежегодная конференция Американского общества гематологов (ASH) прошла в Орландо, США, сосредоточив внимание на новейших научных и клинических достижениях в области гематологии. На конференции были представлены 7 научных работ команды профессора ХУ Кая из Медицинской группы GoBroad, посвящённых исследованиям CAR-T-терапии при различных типах рецидивирующих/рефрактерных лимфом, включая B-клеточные лимфомы, лимфомы центральной нервной системы (CNSL), T-клеточные лимфомы, а также комбинированные стратегии CAR-T с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Профессор ХУ Кай детально прокомментировал эти исследования.

01 Какие основные исследования были представлены на ASH в этом году? На решение каких «самых актуальных клинических проблем» они направлены?

Профессор ХУ Кай: 7 исследований, представленных нашей командой в этом году, объединяет одна основная цель: сделать CAR-T-терапию более эффективной, предсказуемой и с чётким «планом следующих действий» для более широкого круга пациентов высокого риска.

В целом их можно обобщить в три основных направления:

Первое направление: Проспективные исследования, направленные на ключевые подтипы рефрактерных заболеваний (более похожие на «строгие клинические испытания»).

• Исследование фазы I применения CAR-T к CD19 при рецидивирующей/рефрактерной первичной лимфоме центральной нервной системы (CNSL).
• Исследование фазы I и длительное наблюдение применения CAR-T к CD7 при T-клеточном остром лимфобластном лейкозе/лимфобластной лимфоме (T-ОЛЛ/ЛБЛ).

Для этих двух заболеваний выбор вариантов лечения ограничен, и после рецидива они становятся ещё более трудноизлечимыми, поэтому особенно необходимы проспективные данные, отвечающие на вопросы «можно ли применять, какова эффективность, каковы риски».

Второе направление: Что делать после неудачной терапии CAR-T к CD19?

CAR-T терапия эффективна не для всех пациентов. Мы изучили спасательную терапию с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после неудачной CAR-T терапии и сравнили две группы: аутологичную и аллогенную трансплантацию, стараемся предоставить основу для «принятия решений после неудачи».

Третье направление: Можно ли заранее предсказать эффективность? Существуют ли эффективные показатели?

Мы исследовали некоторые потенциальные биомаркеры, предсказывающие эффективность лечения, например:

• Наличие мутации TP53 в опухолевых клетках.
• Динамические изменения экспрессии PD-1, связанные с CAR-T-клетками, и их состояния«истощения» in vivo.

Цель очевидна: перевести лечение от «эмпирических суждений» к «принятию решений на основе показателей».

02 В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности: Какие новые надежды даёт CAR-T? Можем ли мы раньше оценить эффективность?

Профессор ХУ Кай:

Мы обнаружили два интересных факта:

Во-первых, пациенты с мутацией TP53 всё ещё могут получить значительную пользу от CAR-T терапии.

Мутация TP53 в эпоху химиотерапии, по общему признанию, считалась фактором неблагоприятного прогноза и ассоциировалась с худшими исходами при различных типах лимфом, включая CNSL и DLBCL. Наше исследование показывает, что CAR-T терапия в определённой степени способна смягчить негативное влияние мутации TP53, предоставляя новую терапевтическую ценность для пациентов с высокой степенью злокачественности (хотя для совершенствования стратегий стратификации необходимы дальнейшие исследования).

Во-вторых, «динамические изменения PD-1» могут помочь нам заранее предсказать течение лечения.
Мы выявили, что когда экспрессия PD-1 демонстрирует тенденцию к росту «от низкой к высокой», это указывает на более полную активацию CAR-T-клеток in vivo, и такая динамика коррелирует с лучшими исходами лечения. Это открытие не только способствует прогнозированию эффективности лечения, но и предоставляет основу для будущих исследований комбинированных стратегий CAR-T с антителами к PD-1.

В целом, модель управления CAR-T-терапией эволюционирует от «тщательного управления, основанного только на клинических наблюдениях», к «прецизионному управлению на основе лабораторных и молекулярных показателей».

03 Мало вариантов лечения CNSL: Каковы новейшие достижения CAR-T терапии? Какие факторы больше всего влияют на эффективность лечения?

Профессор ХУ Кай:

Наше проспективное исследование фазы I в области CNSL было отобрано для устного доклада на ASH. Ранее в реальной клинической практике были обнаружены некоторые признаки об определённой эффективности, но проспективных данных было относительно недостаточно. Наше исследование дополняет это доказательство более систематичными данными.

Исследование показывает, что CAR-T к CD19 обладает хорошей терапевтической активностью при рецидивирующем/рефрактерном CNSL. Мы также обнаружили, что на эффективность могут влиять много разных факторов, например, возраст, стадия заболевания и состояние до лечения.

Один из относительно чётких выводов для клинической практики заключается в том, что максимально возможное снижение опухолевой нагрузки перед инфузией CAR-T-клеток (предварительная «циторедукция») может быть одной из важных предпосылок для повышения эффективности CAR-T.

04 Т-клеточные лимфомы лечить сложнее: В чём заключаются инновации CAR-T к CD7 и какие есть выводы для долгосрочной пользы в клинической практике?

Профессор ХУ Кай: T-клеточные лимфомы всегда были одним из самых сложных направлений для CAR-T: краткосрочные показатели ответа бывают высокими, но долгосрочная польза всё еще неблагоприятна. В представленном нами исследовании фазы I CAR-T к CD3 стоит обратить внимание на три момента:

Во-первых, более широкая применимость.
Помимо T-ОЛЛ/ЛБЛ, мы также включили некоторых пациентов со зрелыми T-клеточными лимфомами, исследуя границы применения CAR-T к CD7.

Во-вторых, даже низкие дозы инфузии могут обеспечить высокий ответ.

Исследование показывает, что даже при применении низких доз общая частота ответов всё ещё превышает 80%, что указывает на то, что для достижения противоопухолевого эффекта не обязательно требуются высокие дозы.

В-третьих, долгосрочное наблюдение вновь подчёркивает ценность «последующей аллогенной трансплантации».

Мы обнаружили, что пациенты, достигших длительной ремиссии или даже, возможно, излечения, чаще всего принадлежали к группе, которая впоследствии прошла аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; у тех, кто не прошёел трансплантацию, долгосрочный прогноз был менее благоприятным.

Это даёт рекомендацию клиницистам: если CAR-T к CD7 используется как спасательная терапия, следует как можно раньше оценить состояние пациента и для соответствующих кандидатов планировать аллогенную трансплантацию в качестве консолидирующей терапии, чтобы добиться более стойкой пользы.

05 Комбинация CAR-T терапии и трансплантации: Каким пациентам она может подойти больше? Каковы будущие направления?

Профессор ХУ Кай: Комбинированные стратегии трансплантации и CAR-T терапии привлекают всё больше внимания. В этом году мы сосредоточились на более сложной группе: пациентах, у которых лечение CAR-T к CD19 оказалось неудачным. У таких пациентов обычно развивается резистентность как к химиотерапии, так и к CAR-T, что можно назвать «двойной рефрактерностью», и выбор лечения ещё более ограничен.

Наше исследование предполагает: если пациенты после циторедуктивной химиотерапии (включая комбинацию с таргетными препаратами) всё ещё могут достичь определённого ответа, можно рассмотреть консолидирующую терапию, например:

• Аутологичную трансплантацию + CAR-T к другим мишеням.
• Аллогенную трансплантацию + аллогенные CAR-T-клетки, чтобы добиться лучшего контроля заболевания и долгосрочных исходов лечения.

В целом, ключ к комбинированным стратегиям заключается в понимании взаимодополняющих механизмов двух методов терапии и точном отборе пациентов, чтобы те, кому это действительно подходит, получили пользу от интенсивных схем лечения.