В последние годы иммунотерапия постепенно становится одним из важнейших инновационных методов в революции лечения колоректального рака (КРР), особенно среди пациентов сарактерной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации (dMMR) — группа, наиболее подходящая к иммунотерапии. Однако при текущем стандартном лечении монопрепаратами PD-1 потребности пациентов с MSI-H/dMMR остаются неудовлетворенными. На симпозиуме ASCO GI 2025 года были представлены новейшие данные клинического исследования III фазы CheckMate-8HW — первого в мире исследования, изучающего эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с MSI-H/dMMR mCRC. Впервые было доказано, что двойная иммунотерапия значительно превосходит моноиммунотерапию, что окончательно закрепило статус певрой как нового стандарта лечения и открыло новые возможности для спасения жизней пациентов с колоректальным раком. Главный участник проекта из Китая, профессор ЛИ Цзинь из Шанхайской онкологической больницы GoBroad, поделится своии взглядами и опытом по ключевым вопросам: результаты в лечении MSI-H/dMMR CRC, статистики исследования CheckMate-8HW и их значение для клинической практики, а также перспективы лечения КРР.

1.В последние годы область лечения колоректального рака быстро развивается, особенно в лечения пациентов с MSI-H/dMMR. Не могли бы Вы рассказать о достигнутых успехах в лечении данного вида пациентов?

Пациенты колоректального рака с MSI-H/dMMR составляют около 5% от общего числа больных КРР. Эта группа представляет собой особую подкатегорию, где подходы к лечению отличаются от применяемых у пациентов с proficient MMR (pMMR) CRC, т.е. у них проявляется более высокая чувствительность к иммунотерапии.

По вопросам метастатического колоректального рака исследование CheckMate-142 предварительно изучило, может ли двойная иммунотерапия обеспечить хорошую эффективность и длительную выживаемость у пациентов с MSI-H/dMMR. Результаты показали, что комбинация ниволумаба и ипилимумаба (O+Y) в первой линии терапии демонстрирует высокую частоту объективного ответа (ОР) — 71%, при низкой токсичности, что выгодно отличает её от химиотерапии. На этой основе было разработано подтверждающее исследование CheckMate-8HW. Результаты показали, что двойная иммунотерапия (O + Y) демонстрирует выдающуюся эффективность в первой линии лечения пациентов с MSI-H/dMMR mCRC, значительно снижая риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с химиотерапией. Результаты исследования внушают надежду и врачам, и пациентам. Кроме того, схема лечения представляется безопасной, предоставив пациентам с MSI-H/dMMR эффективный и хорошо переносимый вариант лечения.

2.Исследование CheckMate-8HW имеет особое значение для пациентов с метастатическим колоректальным раком. Как главный участник проекта в Китае, не могли бы Вы раскрыть конкретные статические данные? О каких эффектах механизма действия двойной иммунотерапии говорят эти данные?

Для меня большая честь участвовать в исследовании CheckMate-8HW в качестве главного исследователя из Китая. CheckMate-8HW — это рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование III фазы, проведённое среди пациентов с MSI-H/dMMR mCRC, целью которого была оценка эффективности и безопасности комбинации (O + Y) по сравнению с моноиммунотерапией (O) или химиотерапией. Главной целью исследования является расчёт выживаемости без прогрессирования (PFS) по слепой независимой централизованной оценке (BICR) для сравнения двойной иммунотерапии с химиотерапией (первая линия) и двойной иммунотерапии с моноиммунотерапией (все линии лечения) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема исследования CheckMate-8HW 

Согласно статистике, представленной на симпозиуме ASCO GI 2024 года, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в группе двойной иммунотерапии не была достигнута (NR), тогда как в группе химиотерапии этот показатель составил всего 5,9 месяцев. Комбинация (O+Y) продемонстрировала статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 79% (HR 0,21; 95% ДИ 0,13-0,35; p<0,0001), с двухлетней PFS 72% против 14% соответственно (рис. 2). Это первое исследование III фазы, подтвердившее значительный эффект комбинированной иммунотерапии перед стандартной химиотерапией в первой линии лечения MSI-H/dMMR метастатического колоректального рака в клинике, что подчеркивает огромный потенциал данного подхода.

Рис. 2. Результаты PFS через 24 месяца в группах двойной иммунотерапии O+Y и химиотерапии

На конференции ASCO GI 2025 года были представлены новейшие результаты сравнения схемы двойной иммунотерапии (O + Y) с моноиммунотерапией(O). Данные показали, что при минимальном периоде наблюдения 16,7 месяцев медиана PFS в группах составила NR против 39,3 месяцев соответственно. В группе (O + Y) риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 38% (HR 0,62, 95% CI 0,48–0,81, P = 0,0003) (Рис. 3). В последних данных также наблюдается значительное увеличение ORR в группе двойной иммунотерапии: 71% против 58% (P = 0,0011). Результаты впечатляющие.

Рис. 3. Результаты PFS при сравнении двойной иммунотерапии (O+Y) с моноиммунотерапией (O)

Благодаря новейшим результатам исследования CheckMate-8HW, в октябре 2024 года Национальное управление медицинских продуктов Китая (NMPA) одобрило применение метода「O + Y」в качестве лечения первой линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком MSI-H/dMMR. Стоит отметить, это стало первым в мире одобрением двойной иммунотерапии для данного заболевания, что демонстрирует открытость и дальновидность системы оценки и регистрации лекарственных средств в Китае, подтверждая принцип «пациентоцентричность».

Впечатляющие результаты исследования CheckMate-8HW тесно связаны с механизмом взаимодействия двойной иммунотерапии. С точки зрения механизмов иммунной регуляции опухоли, CTLA-4 в основном действует на ранних стадиях активации иммунных клеток. CTLA-4 выражается на поверхности дендритных клеток (DC) и регуляторных Т-клеток (Treg), подавляя чрезмерную активацию и пролиферацию Т-клеток. После ингибирования сигнального пути CTLA-4 происходит значительная пролиферация и активация CD8-положительных Т-клеток. В отличие от этого, PD-1 действует на поздних стадиях иммунного ответа, может связаться с PD-L1 на поверхности Т-клеток и блокируя их взаимодействие с опухолевыми клетками, тем самым восстанавливая способность пролиферировавших и активированных Т-клеток распознавать опухоль и усиливая их цитотоксическое действие. Таким образом, комбинация ингибиторов CTLA-4 и PD-1 оказывает синергетический эффект, обеспечивая эффективное и длительное противоопухолевое действие.

3.Предыдущие исследования уже продемонстрировали приемлемый профиль безопасности двойной иммунотерапии. Учитывая последние данные о безопасности из исследования CheckMate-8HW, какие ключевые моменты, по вашему мнению, должны учитывать клиницисты при использовании комбинированной иммунотерапии?

Что касается безопасности, как показало исследование CheckMate-8HW, схема двойной иммунотерапии (O + Y) представляется безопасной, новых сигналов безопасности выявлено не было. Данные, представленные на ASCO GI в 2024 году, продемонстрировали, что частота нежелательных явлений 3/4 степени, связанных с лечением (TRAE), при двойной иммунотерапии была ниже, чем при химиотерапии — 23% против 48% соответственно. Согласно данным ASCO GI 2025 года, уровень безопасности в группе двойной иммунотерапии (O + Y) соответствует группе моноиммунотерапии: частота TRAE 3/4 степени составила 22% против 14%, новых сигналов безопасности не обнаружено. Частота TRAE 3/4 степени в группе двойной иммунотерапии была аналогична данным по безопасности в сравнении с химиотерапией, опубликованным в 2024 году (Таблица 1) .

Таблица 1. Нежелательные явления, связанные с лечением, в группах двойной иммунотерапии 「O+Y」и моноиммунотерапии

В клинической практике врачам необходимо тщательно подходить к борьбе с нежелательными явлениями. Прежде всего важно уделять внимание профилактике - выявить факторы риска при базовом обследовании, чтобы прогнозировать возможное развитие иммуноассоциированных нежелательных явлений (irAE) у пациентов. Во-вторых, необходимо проводить обучение пациентов, акцентируя внимание на клинических признаках для раннего выявления и сообщения о irAE. Кроме того, в процессе лечения требуется тщательное наблюдение и динамический мониторинг, внимание к новым симптомам, проведение дифференциальной диагностики для раннего выявления irAE и предотвращения развития тяжёлых irAE. При возникновении irAE необходимо своевременно оценить их степень тяжести и применять соответствующие методы вмешательства в зависимости от уровня тяжести, включая использование гормональной терапии, снижение дозы лекарственных препаратов и др.

4.В настоящее время схема двойной иммунотерапии (O + Y) в основном применяется при метастатическом колоректальном раке. Какие направления исследований этой схемы при лечении КРР Вы считаете перспективными?

В настоящее время в области КРР активно изучается неоадъювантная терапия. Особый интерес представляет подход к лечению пациентов с раком прямой кишки с целью защитить органы — возможность избежать операции или уменьшить ее объём при сохранении эффективности лечения. Это остаётся актуальной задачей в клинической практике. Если лекарственнаятерапия приводит к значительному уменьшению размера опухоли, а затем применить локальные методы (например, лучевую терапию), можно добиться полной ремиссии и сохранить орган пациента. Исследование NICHE-2 продемонстрировало впечатляющие результаты двойной иммунотерапии в неоадъювантной терапии: у пациентов с dMMR локально-распространенным КРР, получавших лечение (O + Y), частота основных патологических ответов (MPR) в течение 3-летнего наблюдения составила 95%, полных патологических ответов (pCR) - 68%, а 3-летняя выживаемость без рецидивов (DFS) достигла 100%. Эти данные позволяют предположить, что в будущем большинству пациентов с dMMR может не потребоваться операция — иммунотерапия позволит сохранить орган и его функции, обеспечивая большую пользу для пациентов.

Кроме того, крайне важно уделять внимание пациентам с pMMR, которые составляют большинство среди больных КРР. Эффективность химиотерапии в комбинации с таргетной терапией у этой группы составляет около 50%, медиана PFS - примерно 8-10 месяцев Может ли сочетание двойной иммунотерапии с химиотерапией улучшить прогноз у этих пациентов? В каких случаях следует комбинировать двойную иммунотерапию? Эти вопросы требуют дальнейшего изучения. Мы надеемся, что будущие исследования помогут разработать оптимальные стратегии лечения и для таких пациентов.

Заключение

Потрясающая эффективность и широкий спектр преимуществ схемы (O + Y) приносят ещё больше пользы для пациентов, изменив схему лечения mCRC и потенциально установив новый стандарт лечения первой линии при MSI-H/dMMR mCRC. В будущем мы надеемся, что исследования комбинированной иммунотерапии на разных стадиях КРР и при других типах опухолей дадут больше потрясающих результатов, а также будут накоплено больше достоверных данных из клинической практике, что принесёт ещё больше пользы пациентам, страдающим от рака.