Вопрос 1: В последние годы в центре внимания исследователей находятся новые методы лечения рефрактерного ОМЛ, включая таргетную терапию, иммунотерапию и клеточную терапию. Как бы Вы оценили текущее состояние лечения таких пациентов в Китае?

Профессор ВАН Чунь: Важнейшим прорывом в лечении острого миелоидного лейкоза (AML) в последние годы стало углубленное понимание механизмов развития заболевания. Нам прежде всего необходимо понять, почему у некоторых пациентов результаты лечения оказались неудовлетворительными.  Для этого исследователям необходимо систематически изучать спектр генетических мутаций, влияющих на результаты лечения. Именно результаты исследований этих молекулярных механизмов сделали возможной разработку таргетных препаратов против специфических мутаций.

В настоящее время спектр доступных в клинической практике таргетных препаратов постоянно расширяется. Возьму, к примеру, иматиниб – первый в мире таргетный препарат для лечения опухоли в крови.  Благодаря точечному воздействию на химерный ген BCR-ABL, препарат превратил хронический миелоидный лейкоз в хроническое заболевание, поддающееся длительному контролю, и даже существует вероятность клинического излечения.

В лечении ОМЛ применение таргетных препаратов действительно улучшило прогноз у части пациентов с рефрактерным течением. У пациентов, которым не помогли традиционные методы химиотерапии, комбинированная терапия с применением таргетных препаратов может привести к ремиссии. Однако у этих препаратов всё еще есть существенные ограничения: при монотерапии зачастую трудно избежать рецидива. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (alloпрет-HSCT), как традиционный метод излечения, также имеет ряд ограничений по эффективности: во-первых, у пациентов, подвергающихся трансплантации при отсутствии ремиссии, значительно повышается риск рецидива; во-вторых, даже после успешной трансплантации у части пациентов всё ещё наблюдается риск рецидива.

Благодаря внедрению таргетных препаратов, стратегия трансплантации претерпела значительные изменения: с одной стороны, для пациентов с резистентностью к химиотерапии таргетные препараты могут индуцировать ремиссию, давая им шанс на трансплантацию; с другой стороны, поддерживающая терапия таргетными препаратами после трансплантации позволяет значительно снизить риск рецидива. Клинические данные показывают, что использование таргетных препаратов заметно повысило успешность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что в основном объясняется эффективным контролем частоты рецидивов.

Важно отметить, что прогресс в исследованиях клеточной терапии миелоидного лейкоза идёт относительно медленнее по сравнению с лимфоидным лейозом. Несмотря на проведение многочисленных клинических испытаний, существенные достижения пока отсутствуют из-за сложностей в выборе мишеней, высокой гетерогенности опухоли и других факторов. Таким образом, комбинация таргетных препаратов с allo-HSCT остаётся первым выбором излечения ОМЛ на сегодняшний день.

 

Вопрос 2: Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток по-прежнему считается важнейшим «потенциально излечивающим» методом для рефрактерного ОМЛ. Как Вы считаете, для каких пациентов следует как можно раньше рассматривать возможность трансплантации?

Профессор ВАН Чунь: На сегодняшний день стратегия лечения ОМЛ уже достаточно изучена, и особе внимание здесь уделяется точной стратифицированной терапии. Раньше мы предпочитали провести трансплантацию всем пациентам, но теперь понимаем, что для некоторых пациентов можно достичь длительной выживаемости с помощью химиотерапии при меньших побочных эффектах. Поэтому наша главная задача – точно стратифицировать пациентов и выделить именно эту группу.

В настоящее время в мире в основном используется Европейская система стратификации риска ОМЛ, которая делит пациентов на три группы: низкого, среднего и высокого риска:   для пациентов низкого риска трансплантация однозначно не требуется; химиотерапия может обеспечить излечение в 50-60% случаев; для пациентов высокого риска, из-за наличия неблагоприятных генетических характеристик, у абсолютного большинства пациентов после химиотерапии наступает рецидив, поэтому им необходима трансплантация независимо от того, достигнула ли ремиссия, в противном случае прогноз крайне неблагоприятный.

Наиболее спорной является группа пациентов среднего риска. Согласно Европейским рекомендациям по лечению лейкозов и китайской клинической практике, этим пациентам по-прежнему рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации. Это говорит о том, что эффективность существующих таргетных препаратов и схемы химиотерапии остаётся неудовлетворительной для данной группы пациентов. Наша цель лечения – обеспечить пациенту максимальную пользу при минимальных рисках. Хотя трансплантация является более рискованным, технически сложным «последним выбором» (последней линией), на нынешнем этапе пациентам среднего риска следует рассмотреть возможность трансплантации сразу после постановки диагноза.

 

Вопрос 3: Рецидив после трансплантации остается основной причиной летальности при рефрактерном ОМЛ. Каков у Вас метод оптимизации стратификации риска рецидива и мониторинга в клинической практике?

Рецидив после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по-прежнему остаётся главной причиной неудачи трансплантации. Благодаря достижениям в сопроводительной терапии смертность, ранее вызванная GVHD (реакция «трансплантат против хозяина») и инфекциями, значительно снизилась, что ещё больше подчеркивает актуальность проблемы рецидива. Для её решения нам необходимо работать над следующими аспектами:

Во-первых, подготовка перед трансплантацией имеет критическое значение. В идеале пациент должен достичь отрицательности MRD (отсутствие минимальной остаточной болезни) перед трансплантацией. Однако в клинической практике есть две особые группы пациентов: для первой невозможна гематологическая ремиссия, а вторая группа — пациентов высокого риска, которым трансплантация необходима в любом случае. Данные нашего центра показывают, что 78% пациентов, подвергающихся трансплантации, находятся в состоянии без ремиссии, что приводит к повышению рисков рецидива.

При разработке схемы трансплантации ключевое значение имеет интенсивность режима кондиционирования: при разработке схемы необходимо точно определить дозу препарата. При слишком высокой дозе увеличивается смертность после трансплантации, а слишком низкой — повышается риск рецидива.

Посттрансплантационный контроль также критически важен и включает три основные стратегии:  ① Многопараметрическая система мониторинга MRD: Мы используем комплексный мониторинг с помощью проточной цитометрии, мониторинга химеризма и генетических тестов. Это позволяет выявить признаки рецидива до его гематологического проявления (успешность спасительной терапии после гематологического рецидива составляет лишь 20-30%) и принять своевременные вмешательства; ② Поддерживающая терапия таргетными препаратами: Многочисленные данные свидетельствуют, что одного лишь эффекта  «трансплантат против лейкоза» (GVL) недостаточно для предотвращения рецидива. Раннее вмешательство с помощью таргетных препаратов значительно снижает частоту рецидивов; ③Стратегия иммуномодулирующей терапии: Особенность нашего центра – терапия интерферонами. Мы практикуем более раннее снижение дозы и отмену иммуносупрессоров и применяем пролонгированные интерфероны для активации реакции «трансплантат против лейкоза». По сравнению с инфузией лимфоцитов донора (которая может вызвать тяжелую РТПХ или миелосупрессию), этот метод более безопасен и контролируем.

Стоит отметить, что наша команда была одной из первых в Китае, внедривших в клиническую практику мониторинг химеризма. Эта технология теперь широко распространена в различных центрах. Комплексное применение этих стратегий позволяет нам более эффективно контролировать состояние пациентов после трансплантации и улучшить показатели общей выживаемости.