В последние годы исследователи добились прорывных успехов в проведении CAR-T терапии для лечения гематологических злокачественных новообразований и начали её применять для солидных опухолей. В то же время методы TIL и TCR-T терапии считаются перспективными для лечения поздних стадий солидных опухолей, а NK-клетки и генетически модифицированные NK-клетки, такие как CAR-NK, также стали важным направлением исследований благодаря своим врождённой иммунной функции и безопасности. Постоянное развитие и прогресс в иммунотерапии не только предоставили онкологическим пациентам новые варианты лечения и надежду, но и открыли новую страницу в лечении рака. Доктор ЦИНЬ Хайфэн и доктор ЦИНЬ Лили из отделения торакальной онкологии Пекинской больницы GoBroad подробно расскажут о классификации методов иммунотерапии и прогрессе в исследованиях различных подходов.
Прогресс в клинических исследованиях TIL-терапии для поздних стадий солидных опухолей
Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL) — это группа Т-клеток, присутствующих в опухолевой ткани и обладающих врождённой противоопухолевой активностью. Эти клетки имеют две ключевые особенности: способность выживать в сложной микроокружении опухоли и возможность распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Исследования показали, что TIL обладают высокой тропностью к опухоли, что позволяет им активно идентифицировать и накапливаться в зонах новообразований, делая их важными эффекторными клетками в иммунотерапии рака.
Основной процесс TIL-терапии включает: забор опухолевого образца у пациента, выделение и очистку TIL-клеток, их экспансию в лаборатории до нужной дозы и последующее введение обратно пациенту. Затем применяются иммунные факторы, такие как интерлейкин-2, чтобы стимулировать дальнейшее размножение этих клеток в организме и усилить их направленное противоопухолевое действие. Поскольку TIL забираются непосредственно из опухоли, они обладают высокой специфичностью к ней. Несмотря на сложный и длительный процесс производства, их эффективность для лечения пациентов с солидными опухолями постепенно подтверждается.
FDA одобрила первый TIL-препарат, демонстрирующий преимущества в лечении меланомы
В 2024 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило первый в мире TIL-препарат LN-144 (разработанный Iovance Biotherapeutics) для лечения пациентов с поздней стадией меланомы во второй линии терапии. LN-144 на данный момент является единственной одобренной TIL-терапией для солидных опухолей, демонстрирующей объективный ответ (ORR) более чем в 30% случаев в международных исследованиях. Это значительно превосходит эффективность таргетных препаратов и ингибиторов иммунных контрольных точек (обычно около 10–20%).
Данная терапия основана на данных исследования C-202 Iovance, в котором участвовали пациенты с различными типами солидных опухолей, включая меланому, немелкоклеточный рак лёгкого и плоскоклеточный рак головы и шеи. Стандартизированный протокол выделения и инфузии TIL подтвердил эффективность метода при рецидивирующих/рефрактерных солидных опухолях.
Первые успехи китайских TIL-проектов
В Китае несколько биотехнологических компаний и центров клинических исследований активно разрабатывают TIL-терапию. Команда доктора ЦИНЬ Хайфэна участвует в проекте GT101, I фаза которого была завершена в лечении рака шейки матки и других солидных опухолях. Проект продемонстрировал объективный ответ в 45,4% случаев. Эти многообещающие результаты были представлены на ежегодной конференции ASCO в 2024 году.
В настоящее время команда ЦИНЬ Хайфэна проводит исследования по оптимизированным протоколам TIL-терапии, охватывающим различные типы опухолей и стадии лечения. У части пациентов достигнут полный патологический ответ (pCR), что подчёркивает высокую эффективность данного подхода в клинике.
Прогресс в клинических исследованиях NK-клеточной терапии
Естественные киллеры (Natural Killer Cells, NK-клетки) обладают способностью распознавать и уничтожать опухолевые клетки без необходимости презентации антигена, являясь важным компонентом иммунной системы. Благодаря высокой безопасности и эффективности лечения, они привлекают значительное внимание в области иммунотерапии рака.
Текущее состояние исследований NK-клеточной терапии в онкологии
В настоящее время NK-клеточная терапия уже имеет подтверждённый клинический опыт в лечении гематологических злокачественных новообразований (таких как лимфомы и лейкозы). Активно ведутся исследовательские проекты по применению метода при различных солидных опухолях, включая рак печени, молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, носоглотки и яичников.
Однако широкому внедрению NK-клеточной терапии препятствуют технологические сложности. Эффективность лечения в значительной степени зависит от активности и количества клеток, что предъявляет высокие требования к физическому состоянию пациента, его иммунной системе и условиям забора клеток. Даже при успешном получении клеток их активность может значительно варьировать у разных пациентов — у части больных исходная активность иммунных клеток недостаточна для достижения эффекта лечения. В связи с этим ключевым направлением современных исследований стала разработка «универсальных» NK-клеточных продуктов — клетки здоровых доноров, стандартизация производства и удобство применения.
Клинические случаи применения NK-клеточной терапии
В клинической практике аллогенная NK-клеточная терапия продемонстрировала обнадеживающие предварительные результаты у нескольких пациентов с поздними стадиями онкологических заболеваний. У 52-летней пациентки с раком эндометрия после инфузии NK-клеток было отмечено значительное уменьшение метастатических очагов лимфатических узлов и снижение опухолевой нагрузки. Этот случай свидетельствует о начале проявления противоопухолевого иммунного действия NK-клеток на солидные опухоли.
Другой случай — 72-летний пациент с раком лёгкого и множественными лимфоузловыми метастазами, получивший комбинированное лечение ингибитором PD-1 и NK-клетками. Хотя медицинская визуализация не позволяет нам провести точную количественную оценку изменений опухоли, было зафиксировано значительное улучшение показателей качества жизни пациента, стабилизация состояния и отсутствие серьёзных осложнений, что также подтверждает эффективность NK-клеточного подхода.
Прогресс в исследованиях CAR-NK клеточной терапии
CAR-NK терапия вводит CAR-конструкцию в NK-клетку, сочетает в себе преимущества обеих клеток — способность CARклетки распознавать опухолеспецифические антигены и присущую для NK-клетки низкую токсичность и высокую безопасность. Это направление стало одним из ключевых в развитии клеточной терапии. Современные исследования CAR-NK охватывают множество распространённых опухолевых антигенов солидных опухолей, включая B7-H3, Claudin 18.2, HER-2 и TROP2.
Клинические исследования демонстрируют хорошую безопасность CAR-NK терапии: такие характерные для клеточной иммунотерапии побочные эффекты, как синдром высвобождения цитокинов (CRS), синдром нейротоксичности, асоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и реакция «трансплантат против хозяина» (GVHD), наблюдаются реже или контролируемы. Это напрямую связано с биологическими особенностями NK-клеток — они не сохраняются длительно в организме и не подвергаются чрезмерной экспансии, что снижает риск гиперактивации иммунной системы. Кроме того, поскольку метод не требует использования аутологичных клеток, процесс производства упрощается, стоимость лечения относительно низкая, что делает терапию доступной для более широкого круга пациентов.
Прогресс в клинических исследованиях противораковых вакцин
Принцип действия противораковых вакцин заключается в активации активного иммунного ответа организма — они направлены на индукцию или усиление распознавания и атаки Т-клетками опухолеспецифических антигенов для контроля или предотвращения прогрессирования опухоли.
К основным типам противораковых вакцин относятся ДНК-вакцины, РНК-вакцины, пептидные вакцины и вакцины на основе дендритных клеток. Разрабатываются эти препараты для лечения различных солидных опухолях, включая меланому, рак лёгкого и рак яичников, некоторые проекты уже находятся в II или III фазах клинических испытаний. Особенно перспективным направлением является комбинированное применение с ингибиторами иммунных контрольных точек (такими как антитела к PD-1/PD-L1), демонстрирующее синергетический эффект и значительное улучшение показателей ответа и выживаемости у части пациентов.
В последние годы китайские научные центры также активно развивают оригинальные разработки противораковых вакцин. Первая отечественная мРНК-вакцина LK101, получившая разрешение FDA на клинические испытания, сочетает технологии мРНК и платформу доставки дендритными клетками. Препарат применяется для снижения риска рецидива после операции у пациентов с раком печени. Согласно данным исследований, LK101 значительно увеличивает двухлетнюю беспрецидивную выживаемость (RFS) и общую выживаемость (OS) у пациентов с высоким риском рецидива, демонстрируя большие перспективы в адъювантной иммунотерапии после радикального лечения.
Клеточная иммунотерапия рака переходит из стадии научных исследований в клиническую практику, обеспечивая реальное улучшение выживаемости у многих пациентов с поздними стадиями или рефрактерными формами заболевания. По мере развития иммунной терапии мы вступаем в новую эру — эру более точного и длительного контроля над опухолью.
