Доктор ЛЮ Хуаин из Медицинской группы GoBroad раскрывает ключевые преимущества платформы TDH, оптимальные сроки проведения bridge-терапии, механизмы иммунной регуляции пуповинной крови и будущие направления комбинированной терапии.

Вопрос 1: В двух Ваших исследованиях рассматриваются «Гаплоидентичную ТГСК с деплецией TCRαβ-T-клеток (TDH)» в сочетании с двумя различными стратегиями: «CAR-T bridging терапия» и «пассажирская пуповинная кровь». Не могли бы Вы сначала в общих чертах объяснить, почему TDH была выбрана в качестве основной трансплантационной платформы для лечения пациентов с рефрактерным/рецидивирующим лейкозом?

Доктор ЛЮ Хуаин: Выбор TDH в качестве основной трансплантационной платформы обусловлен тремя ключевыми факторами, с которыми мы постоянно сталкиваемся в клинической практике: инфекции, РТПХ (реакция «трансплантат против хозяина») и рецидивы.

В области гаплоидентичной трансплантации в настоящее время существуют три основные международные репрезентативные системы: «Пекинский протокол» на основе ATG, «Американский протокол» на основе посттрансплантационного циклофосфамида (PT-CY) и «Европейский протокол» на основе in vitro деплеции TCRαβ-T-клеток. Наш центр использует именно третий тип, то есть технологию in vitro деплеции TCRαβ-T-клеток (TDH).

Суть TDH заключается в использовании иммуномагнитной селекции для экстракорпоральной деплеции TCRαβ-T-клеток. Поскольку развитие РТПХ в значительной степени опосредовано TCRαβ⁺ T-лимфоцитами, TDH обеспечивает уровень удаления более 90%, что значительно снижает риск острой и хронической РТПХ, позволяя части пациентов после трансплантации обойтись без профилактического лечения РТПХ или использовать его в минимальных дозах.

Одновременно платформа TDH, как правило, позволяет получить более высокие дозы CD34⁺ гемопоэтических стволовых клеток, что приводит к более быстрому восстановлению кроветворения: время приживления нейтрофилов и тромбоцитов короче. Это помогает снизить частоту инфекций, уменьшить потребность в переливании компонентов крови и снизить риск связанных с кровотечениями осложнений (таких как геморрагический цистит).

Что касается контроля рецидивов, то TDH не является «полной T-деплецией»: удаляя TCRαβ-T-клетки, она сохраняет эффекторные клетки, такие как NK-клетки и γδ T-клетки, усиливая противовирусный и противолейкозный иммунитет. Мы также стараемся минимизировать дозы иммуносупрессоров, чтобы способствовать восстановлению иммунитета и поддержанию эффекта «трансплантат против лейкоза» (GVL).

Таким образом, платформа TDH обладает заметными преимуществами в решении трех основных проблем — инфекций, РТПХ и рецидивов, что делает её важной базовой платформой для лечения рефрактерного/рецидивирующего лейкоза в клинической практике.

Вопрос 2: В исследовании, посвящённом «CAR-T bridging трансплантации», Вы упомянули, что достижение MRD-отрицательного статуса у пациентов перед трансплантацией с помощью CAR-T-терапии имеет решающее значение. Не могли бы Вы поделиться основными сложностями и ключевыми факторами успеха в процессе «bridging» от инфузии CAR-T до трансплантации?

Доктор ЛЮ Хуаин: В последние годы CAR-T терапия с последующей (bridge) TDH-трансплантацией постепенно становится важной стратегией лечения рефрактерного/рецидивирующего острого лейкоза. По сравнению с долгосрочной ремиссией, достигаемой только с помощью CAR-T, в настоящее время всё больше подчеркивается важность своевременной bridging трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после достижения контроля над заболеванием с помощью CAR-T для получения более стойкой безрецидивной выживаемости.

В этом процессе определение оптимальных сроков трансплантации имеет критическое значение. Перед проведением bridge-трансплантации необходимо добиться эффективного контроля над осложнениями, связанными с CAR-T, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ, CRS), синдром нейротоксичности, асоциированной с иммунными эффекторными клетками (ICANS) и инфекции, эффективно контролируются. При условии благоприятного восстановления общего состояния пациента трансплантацию следует проводить как можно раньше.

На основе долгосрочного анализа клинических данных нашего центра было обнаружено, что период около 40 дней обычно является подходящим окном для bridging-терапии. Однако существуют различия в зависимости от типа заболевания: пациентам с T-ОЛЛ после лечения CAR-T к CD7 восстановление иммунитета и гемопоэза затруднено,что часто требует более раннего проведения bridge-трансплантации; пациентам с B-ОЛЛ сроки bridging можно отложить несколько дольше. В целом, более идеально завершить bridging трансплантацию в течение 3 месяцев, конкретные сроки по-прежнему требуют комплексной оценки индивидуального состояния пациента.

Другим ключевым моментом является то, что перед трансплантацией следует по возможности поддерживать функциональную активность CAR-T, чтобы пациент находился в состоянии MRD-ремиссии. Это имеет важное значение для достижения долгосрочной безрецидивной выживаемости.

Таким образом, основные сложности на этапе bridging заключаются в управлении инфекциями, а также стандартизированном лечении таких осложнений, как CRS и ICANS, для создания условий для успешной трансплантации.

Вопрос 3: В исследовании «пассажирской пуповинной крови», инновационно предусмотрена инфузия пуповинной крови дважды: до и после трансплантации. Не могли бы Вы рассказать, на чем основана такая схема? Судя по Вашим результатам, какой потенциал демонстрирует эта стратегия «двойной инфузии» в предотвращении посттрансплантационных рецидивов?

Доктор ЛЮ Хуаин: Сначала дадим чёткое определение понятию «пассажирская пуповинная кровь». В отличие от традиционной трансплантации пуповинной крови, пассажирская пуповинная кровь не используется для восстановления кроветворения, а рассматривается как иммунобиологический препарат с широким спектром противоопухолевой активности.

Внедрение пассажирской пуповинной крови изначально было направлено на преодоление ситуации, когда некоторые пациенты даже после CAR-T-терапии с трудом достигают идеальной ремиссии или не могут достичь MRD-негативного статуса. Анализ предыдущих случаев показал, что у пациентов, получавших инфузию пассажирской пуповинной крови, по сравнению с пациентами, не получавшими её, наблюдались определённые различия в элиминации опухоли, достижении MRD-негативного статуса и показателях безрецидивной выживаемости.

Хотя в других центрах также сообщалось о сочетанном введении пуповинной крови, оно, как правило, проводилось одновременно или вблизи по времени с инфузией стволовых клеток. Мы же, основываясь на платформе TDH-трансплантации, проводим инфузии в разное время с целью дальнейшего усиления эффекта ТПЛ и достижения более глубокой ремиссии заболевания у некоторых пациентов высокого риска.

Вопрос 4: Какие наиболее важные выводы дают эти два исследования для лечения рефрактерного/рецидивирующего лейкоза как у детей, так и у взрослых? Какие планы и перспективы у Вас по дальнейшей оптимизации этой комплексной модели лечения?

Доктор ЛЮ Хуаин: Рефрактерный/рецидивирующий лейкоз остаётся сложной задачей в лечении как в детской, так и во взрослой практике. Даже при том, что общая эффективность химиотерапии при детском ОЛЛ относительно высока, как только болезнь переходит в рефрактерную/рецидивирующую стадию, прогноз значительно ухудшается. Мы надеемся, что с помощью более системной и комплексной модели лечения сможем обеспечить долгосрочную безрецидивную выживаемость для данной группы пациентов.

С точки зрения клинического пути, мы понимаем комплексное лечение как три этапа:

Первый этап: Глубокая циторедукция и контроль заболевания перед трансплантацией.
С помощью иммунотерапии CAR-T, комбинации с пассажирской пуповинной кровью, а также таких методов, как тотальное облучение костного мозга и лимфоузлов (TMLI), мы стремимся достичь максимально глубокой ремиссии и снизить опухолевую нагрузку, создавая условия для трансплантации.

Второй этап: Трансплантационная платформа с TDH в качестве ядра.
Протокол TDH с удалением TCRαβ позволяет достичь более быстрого восстановления кроветворения, снизить нагрузку применения иммуносупрессивных препаратов, и предоставить более благоприятную платформу для последующей иммунотерапии.

Третий этап: Консолидирующая терапия после трансплантации и профилактика рецидивов.
На фоне более низкой иммуносупрессивной нагрузки можно раньше применять профилактическую DLI, а для некоторых пациентов высокого риска — исследовать консолидирующие стратегии, такие как профилактическая CAR-T терапия, что позволит дополнительно снизить риск рецидива и оптимизировать долгосрочные исходы.

На протяжении всего лечебного процесса мы проводим корректировку, учитывая тип заболевания, генетический фон и иммунное состояние. На основе данных предыдущих пациентов, различные комплексные стратегии (CAR-T, TDH, пассажирская пуповинная кровь и др.), представленные нами на ASH, свидетельствуют о значительном улучшении показателей общей безрецидивной выживаемости по сравнению с историческими контролем. В будущем мы продолжим оптимизировать ключевые стратегии на разных этапах, стремясь к долгосрочной цели — «более высокая безрецидивная выживаемость при максимально возможном снижении РТПХ и рецидивов», чтобы принести пользу большему числу как детских, так и взрослых пациентов.