秦海峰

近年来，CAR-T治疗在血液肿瘤中取得突破性进展，并开始向实体瘤拓展，TIL和TCR-T则在晚期实体瘤方向被寄予厚望，而NK细胞及其衍生的CAR-NK方案，因其先天免疫功能与安全性优势也成为研究重点。免疫疗法的持续推进与突破，不仅给肿瘤患者带来了新的选择和希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。高博医疗集团胸部肿瘤团队秦海峰主任和秦莉莉医生，将在本文全面系统的讲解免疫治疗的分类及各类免疫疗法的研究进展。

 

TILs治疗晚期实体瘤的临床研究进展

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TIL）是存在于肿瘤组织内部、具有天然抗肿瘤活性的T细胞群体。这类细胞具有两个重要特性：一是能在复杂的肿瘤微环境中生存，二是具有对肿瘤细胞的天然识别和杀伤能力。研究发现，TIL具有对肿瘤的高度趋向性，这使得它能够主动识别并聚集于肿瘤区域，从而成为肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。

TIL疗法的核心流程包括：获取患者肿瘤样本，提取并分离其中的TIL细胞；在实验室进行高质量扩增至治疗所需剂量后，回输至患者体内；随后配合白细胞介素-2等免疫因子，促使这些细胞在患者体内进一步扩增，发挥其定向杀伤肿瘤的作用。TIL来源于肿瘤本身，更具肿瘤特异性，尽管制备流程复杂、周期较长，但在实体瘤患者中的治疗潜力正逐步显现。

 

FDA批准首个TIL产品，在黑色素瘤中展现疗效优势

2024年，美国FDA批准了全球首款TIL产品LN-144（由Iovance Biotherapeutics开发），用于晚期黑色素瘤的二线治疗。LN-144是目前唯一获批的实体瘤TIL疗法，在多项国际研究中展现出超过30%的客观缓解率（ORR），显著优于靶向药与免疫检查点抑制剂的治疗效果（一般在10%~20%左右）。

该疗法的研究基础主要来源于Iovance的C-202试验，研究涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈鳞癌等多个实体瘤类型，通过标准化的TIL提取与回输方案，验证了TIL在复发/难治性实体瘤中的治疗潜力。

 

国产TIL项目成果初现

国内多家生物企业和临床研究中心也积极投入TIL相关产品研发，秦海峰主任团队参与的GT101项目在宫颈癌及其他实体瘤中已完成I期研究，并取得了45.4%的客观缓解率，疗效表现可观，研究成果于2024年ASCO年会获得壁报展示。

目前，秦海峰主任团队在开展多个升级方案的TIL研究，涵盖不同肿瘤类型与治疗阶段，部分患者在研究中实现完全病理缓解（pCR），显示出治疗在临床实践中的高度潜力。

 

NK细胞疗法临床研究进展

自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）本身具有无需抗原递呈的肿瘤识别与清除能力，是先天免疫系统的重要组成部分，因此具有良好的安全性和治疗潜力，在肿瘤免疫治疗领域中受到广泛关注。

 

NK细胞在肿瘤治疗中的研究现状

目前，NK细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病）中已有较为成熟的临床应用经验，并在多种实体瘤中也正在积极开展探索性研究，包括肝癌、乳腺癌、肺小细胞肺癌、鼻咽癌及卵巢癌等。

但NK细胞疗法的广泛应用也面临一定技术挑战，其治疗效果高度依赖于细胞的活性和数量，这对患者的体能状况、免疫状态及采集条件要求较高；即便成功采集细胞，患者的NK细胞活性仍可能存在个体差异，部分患者的免疫细胞活性本身不足，难以达到治疗所需标准；因此，开发“通用型”NK细胞产品——即来源于健康供体、可标准化制备、随时可供应用于治疗的NK细胞，成为当前研究中的重点方向。

 

临床案例分享

在实际应用中，通用型NK细胞治疗已在多位晚期患者中观察到良好的初步疗效。一位52岁的子宫内膜癌女性患者，在接受NK细胞回输治疗后，其原有的淋巴结转移病灶明显缩小，肿瘤负荷减轻，提示NK细胞对实体瘤的免疫杀伤作用已在临床中开始显现。

另一位72岁高龄的肺癌患者、伴随多发淋巴结转移，在联合PD-1抑制剂的治疗下接受了NK细胞输注。尽管因影像条件限制，无法直接量化肿瘤变化，但其整体生活质量评分在治疗后明显提升，临床表现稳定，未出现严重不良反应，亦可反映NK细胞治疗的积极意义。

 

CAR-NK细胞疗法临床研究进展

CAR-NK治疗是将CAR结构导入NK细胞，这一策略融合了CAR技术对肿瘤特异性抗原的识别能力与NK细胞天然的低毒性、高安全性特征，是当前细胞治疗领域的重要发展方向之一。目前CAR-NK研究已涵盖多个针对实体瘤的常见肿瘤抗原靶点，包括B7-H3，Claudin 18.2，HER-2，TROP2等。

在临床研究中，CAR-NK治疗展现出良好的安全性，常见的细胞免疫相关不良反应如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、移植物抗宿主病（GVHD）等，在CAR-NK治疗中发生率较低或基本可控；这与NK细胞本身的生物学特性密切相关，它不会在体内长期存活或过度扩增，从而降低了过度免疫激活的风险；同时，由于不涉及自体细胞回输，制备过程更为简便，治疗成本相对较低，适用于更大范围的患者群体。

 

肿瘤疫苗疗法的临床研究进展

肿瘤疫苗的原理是激发机体主动免疫应答，旨在通过诱导或增强T细胞对肿瘤特异性抗原的识别与攻击，达到控制或预防肿瘤进展的效果。

肿瘤疫苗主要包括DNA疫苗，RNA疫苗，多肽疫苗和树突状细胞疫苗等，这些疫苗在黑色素瘤、肺癌、卵巢癌等实体瘤中均有应用研究，部分项目已进入II期或III期临床试验。尤其在与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合治疗方面展现出协同增强效应，显著改善部分患者的缓解率与生存期。

近年来，国内机构也在不断推动肿瘤疫苗的原研进程，首个获得FDA批准进入临床试验的国产mRNA肿瘤疫苗产品LK101，结合了mRNA技术与树突状细胞递送平台，针对肝癌患者术后复发风险进行了干预研究。研究数据显示，LK101显著延长了高复发风险肝癌患者的两年无复发生存期（RFS），并提升了总生存率（OS），在根治性治疗后的辅助免疫干预方面表现出广阔前景。

 

肿瘤细胞免疫治疗正由科研探索迈向临床实践，为众多晚期或难治性患者带来了实质性生存获益，随着免疫疗法的不断成熟，高博医疗集团正在走向更精准、更长期控制肿瘤的新阶段。

 

2025年10月9日，高博医疗集团北京高博医院胸部肿瘤科&肿瘤免疫治疗科主治医师秦莉莉开具甲磺酸兰泽替尼片的全国首个院内处方，将这一第三代EGFR-TKI与此前已完成全国院内首方的埃万妥单抗联合使用，为一名EGFR 19外显子缺失的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来全新治疗希望。这一里程碑事件标志着我国EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗正式迈入“双抗+TKI”协同治疗的新时代，也彰显了高博医疗集团在创新药临床转化领域的领先地位。

精准破局：绝境中的治疗新选择

此次接受治疗的患者于两年前完成肺癌手术，近期复查时发现疾病进展并伴随多发转移，传统治疗方案面临耐药困境。患者携带EGFR 19外显子缺失这一经典突变类型，但术后转移意味着需要更强效且持久的治疗方案。北京高博医院胸部肿瘤科&肿瘤免疫治疗科团队迅速启动多学科会诊，结合患者临床特征与基因检测结果，最终确定采用兰泽替尼联合埃万妥单抗的“双靶”治疗方案。

这一方案的落地并非偶然。据了解，埃万妥单抗已于2025年5月在我院完成全国首个院内处方，短短5个月后兰泽替尼首方紧随而至，“高博速度”的背后是医院完善的创新药引进机制与成熟的临床应用体系。

 

数据佐证：改写生存极限的联合疗法

“兰泽替尼联合埃万妥单抗方案的获批，是基于III期MARIPOSA研究的重磅突破。” 高博医疗集团胸部肿瘤科&肿瘤免疫治疗团队王沙沙指出，该方案为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者建立了全新治疗标准。

临床数据显示，这一联合疗法展现出以下核心优势：

l  生存获益创纪录：作为亚洲人群中实现总生存期（OS）显著获益的一线方案，其中位OS较传统标准治疗药物预计延长超12个月，有望达到57.7个月，意味着患者有机会实现近5年的长期生存。治疗37.8个月时，联合治疗组仍有56%的患者存活，较传统标准治疗药物组高出12个百分点。

l  多维度疗效提升：不仅完全缓解率较单药治疗翻倍，中位无进展生存期（PFS）也显著延长至23.7个月，在亚洲亚组中更达到27.5个月，疾病进展或死亡风险降低35%。

 

科研引领：高博实力加速创新落地

此次全国院内首方的顺利落地，再度印证了高博医疗集团北京高博医院作为研究型医院的深厚积淀。从埃万妥单抗到兰泽替尼的快速落地，从罕见病药物到广谱抗肿瘤新药的持续引进，北京高博医院正以实际行动让创新药更快惠及患者，践行“患者需求至上”的理念。

未来医院将继续依托临床科研优势，推动更多突破性疗法转化落地，为肿瘤患者带来更长生存与更好生活质量。

 

随着肿瘤治疗进入精准化、免疫化和多学科协同发展的新阶段，创新药物从研发走向临床的速度正在明显加快。如何让真正具有临床价值的创新成果更快完成验证，并安全、规范地应用于患者，是现代医疗体系面临的重要课题。

研究型医院由此成为连接临床需求、科研创新与产业转化的重要平台。它并非简单增加科研项目，而是通过临床问题驱动研究、研究成果回到临床验证，形成“发现问题—开展研究—验证方案—改善诊疗”的闭环。

这一模式在小细胞肺癌（SCLC）领域具有尤为重要的意义。SCLC具有进展快、易复发、脑转移率高等特点。长期以来，患者一旦在一线治疗后进展，可选择的后续治疗十分有限。近年来，DLL3靶点以及T细胞衔接器（T-cell engager，TCE）、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T等新型治疗技术不断发展，SCLC开始迎来新的治疗窗口。其中，全球首个靶向DLL3/CD3的双特异性TCE塔拉妥单抗，基于DeLLphi系列研究所取得的临床证据，推动SCLC治疗从传统化疗为主逐步迈向新型免疫靶向治疗时代。

围绕这一变化，高博医疗集团北京高博医院胸部肿瘤科&肿瘤免疫治疗科主任秦海峰，从SCLC治疗格局、塔拉妥单抗的临床价值，以及研究型医院在创新成果转化中的作用进行了分享。

临床问题驱动科研，研究型医院重塑创新转化路径

Q1：您如何理解“研究型医院”的核心价值？

临床医学本质上是一门实践医学。任何新的治疗方式最终都需要通过临床研究获得证据，再转化为可以真正服务患者的诊疗策略。研究型医院最重要的价值，就是让临床与科研不再彼此割裂。

临床医生每天都会遇到大量尚未解决的问题，例如标准治疗失败后如何选择下一步治疗、某类特殊患者是否能够从新药中获益、怎样优化不良反应管理等。研究型医院需要把这些真实问题转化为科研问题，再通过临床研究进行验证，最后重新回到诊疗实践中。这意味着研究并不是脱离患者需求而独立存在，而是围绕临床问题不断循环推进。

同时，创新药物研发速度越来越快，早期临床研究、研究者发起的临床研究（IIT）、多学科诊疗、分子诊断以及真实世界随访等能力，都需要被整合到一个相对完整的平台中。只有这样，创新治疗才能在确保安全和规范的前提下，更快完成临床验证。

北京高博医院目前也在探索这一模式，通过临床专家、科研平台和产业研发之间的协同，让部分创新治疗更早进入临床研究和真实世界实践。

DLL3打开新治疗窗口，SCLC进入重要转折期

Q2：为什么SCLC一直是肺癌治疗中的难点？

SCLC最大的特点是恶性程度高、进展快，而且非常容易发生远处转移，尤其是脑转移。

过去几十年，非小细胞肺癌已经经历了靶向治疗和免疫治疗两次非常重要的治疗革命，但SCLC的进展相对缓慢。一个重要原因是，我们长期缺少类似EGFR、ALK这样的明确驱动基因靶点。免疫检查点抑制剂的出现改善了一部分患者的生存，但对于复发或难治患者而言，后线治疗选择依然有限。因此，寻找新的治疗靶点一直是SCLC研究的核心方向。

DLL3的发现具有重要意义。研究显示，DLL3在多数SCLC肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中的表达相对有限，这为靶向治疗提供了很好的生物学基础。围绕DLL3，目前已经出现TCE、ADC以及CAR-T等多种治疗策略。与此同时，B7-H3等新的治疗靶点也在持续探索。

从这个角度看，SCLC正在第一次真正进入“多种创新机制并行发展”的阶段。

塔拉妥单抗推动SCLC从化疗时代走向免疫靶向时代

Q3：您如何评价塔拉妥单抗对于SCLC治疗格局的意义？

塔拉妥单抗最重要的意义，不只是增加了一种药物，而是提供了一种完全不同于传统化疗的治疗机制。它是一种DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器，可以一端识别肿瘤细胞表面的DLL3，另一端结合T细胞表面的CD3，从而将T细胞直接募集到肿瘤细胞附近并激活抗肿瘤免疫反应。这种机制使SCLC治疗开始从传统细胞毒药物逐步向免疫靶向治疗拓展。

在DeLLphi-301研究中，既往接受过多线治疗的SCLC患者接受塔拉妥单抗治疗后，确认客观缓解率（ORR）达到40%，中位总生存期（mOS）达到15.2个月。中国桥接研究DeLLphi-307观察到的ORR约为39%，与全球研究结果基本一致。随后，DeLLphi-304研究进一步将塔拉妥单抗推进至二线治疗。与标准化疗相比，塔拉妥单抗显著延长患者总生存期，中位总生存期分别为13.6个月和8.3个月。这些研究意味着，SCLC后线治疗正在逐渐摆脱过去“只能不断更换化疗方案”的局面。

另一个值得重视的方面，是塔拉妥单抗对脑转移患者所表现出的颅内抗肿瘤活性。SCLC患者脑转移发生率很高，因此一种系统治疗能否同时控制颅内病灶，具有非常重要的临床意义。DeLLphi系列研究中观察到的相关结果，也使DLL3靶向治疗进一步拓展了SCLC的治疗边界。

未来，如果塔拉妥单抗在一线治疗、维持治疗以及局限期SCLC等更早治疗阶段的研究取得积极结果，它的价值可能不再局限于复发患者，而是逐步进入SCLC全程管理。

从“有没有药”转向“如何把药用好”

Q4：创新治疗进入临床后，对医生提出了哪些新的要求？

一种新药获批，并不意味着临床转化已经完成。真正进入真实世界以后，我们面对的患者往往比临床试验入组人群更加复杂。有些患者已经接受过多线治疗，有肺功能损害、间质性肺病或者其他基础疾病，也有患者同时存在脑转移或多器官转移。因此，医生面对的问题会从“有没有新的药物”进一步转向“什么患者适合、什么时候使用、怎样管理风险”。

以TCE为例，细胞因子释放综合征（CRS）以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是临床需要重点关注的不良反应。这些不良反应并不意味着药物不能使用，而是要求医疗机构具备一套成熟的管理体系，包括治疗前风险评估、输注期间监护、出现不良反应后的快速识别和分级处理，以及重症医学、神经内科、药学等多学科支持。

北京高博医院团队目前已经在真实世界中积累了一定的塔拉妥单抗应用经验。我们的感受是，只要建立规范的风险识别和管理路径，很多患者能够顺利完成治疗。因此，创新治疗真正进入临床，考验的不只是医生对药物的了解，更考验整个医疗体系的组织能力。

SCLC治疗目标正在从“短期控制”走向“长期管理”

Q5：随着这些新药不断出现，SCLC治疗理念会发生怎样的变化？

过去我们面对复发性SCLC患者时，治疗目标更多是延缓疾病进展、缓解症状，整体上仍然属于短期疾病控制。但现在情况正在发生变化。包括塔拉妥单抗在内的新型治疗，让部分患者可以获得较深且相对持久的缓解。随着更多药物和联合方案进入临床，未来SCLC治疗很可能形成更加复杂的序贯治疗体系。

这就要求医生不能继续沿用过去单纯依据“第几线治疗”选择化疗方案的思维，而要综合患者的分子特征、既往治疗、脑转移情况、疾病负荷、身体状态以及不同药物作用机制，制定更加个体化的治疗路径。

我们的最终目标，是把SCLC从一种治疗选择非常有限、复发后快速进展的疾病，逐渐转变为能够通过多种治疗手段进行长期管理的疾病。

现在谈真正意义上的“慢病化”仍然需要更多临床证据，但从治疗趋势来看，SCLC正在朝着延长生存、增加长期获益患者比例的方向发展。

研究型医院的价值，是让创新更快完成临床验证

Q6：在新的治疗时代，研究型医院将发挥怎样的作用？

未来抗肿瘤药物的发展速度只会越来越快。

基础研究不断发现新的靶点，企业不断研发新的药物，医生也在不断提出新的联合和治疗顺序问题。如果这些环节之间缺乏连接，大量创新成果可能需要很长时间才能真正转化到临床。因此，研究型医院实际上承担着一个“临床转化枢纽”的角色。

一端连接基础研究、药物研发和产业创新，另一端连接临床医生和患者。通过早期临床研究、IIT、真实世界研究以及长期随访，快速判断一个治疗策略究竟有没有临床价值。

更重要的是，研究型医院并不仅仅追求“更快使用新药”，而是要回答三个问题：哪些患者最可能获益，怎样使用才能获得更好的治疗效果，以及如何更加安全、规范地管理治疗全过程。这才是临床转化真正的意义。

目前包括北京高博医院在内的一批医疗机构，都在探索研究型医院建设模式。未来，随着临床研究基础设施、伦理体系、多学科协作和转化医学平台不断完善，这种模式有望进一步缩短创新成果从研究到临床的距离。

结语

SCLC正在经历近年来最重要的治疗变革之一。

DLL3等新靶点的发现，以及TCE、ADC、细胞治疗等技术的发展，使这一长期缺乏有效治疗选择的疾病开始进入多机制创新治疗时代。以塔拉妥单抗为代表的新型TCE，已经证明创新免疫治疗可以为复发SCLC患者带来具有临床意义的生存改善，并推动治疗探索逐步向更早阶段延伸。

但创新药物本身只是治疗进步的一部分。如何通过高质量临床研究识别真正具有价值的治疗策略，如何建立规范的不良反应管理体系，又如何把临床实践中的问题重新转化为新的科研课题，决定了创新成果最终能否真正转化为患者获益。

从这个意义上看，研究型医院的核心价值并不在于拥有多少创新项目，而在于建立一种能够持续连接“临床需求—科学研究—临床验证—诊疗改善”的机制。

随着这种机制逐步成熟，包括SCLC在内的难治性肿瘤治疗，也将从追求单次治疗突破，走向更加系统、持续和长期的疾病管理。