22 апреля 2020 года в международном журнале высокого уровня в области гематологии «Blood» были опубликованы результаты исследования команды GoBroad во главе с проф. ЧЖАН Юнхун под названием «Ранний ответ у педиатрических пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Буркитта, получающих лечение химерными Т-клетками с антигенными рецепторами(Early response observed in pediatric patients with relapsed/refractory Burkitt lymphoma treated with chimeric antigen receptor T cells)» .

В данном исследовании использовалась последовательная инфузия CAR-T клеток CD19/CD20/CD22 для лечения пяти детей с рефрактерной рецидивирующей лимфомой Буркитта (r/r BL) и была продемонстрирована высокая терапевтическая эффективность: частота CAR-T ответов составила 100% у пяти детей с r/r BL в этом исследовании. В то же время токсичность, связанная с последовательным применением CAR-T в этом исследовании, была умеренной и управляемой.

Это исследование предлагает новые идеи для лечения рефрактерной рецидивирующей лимфомы Буркитта (r/r BL) и открывает возможности для клинического лечения. Для пациентов с r/r BL, которые не смогли пройти химиотерапию, это как сильная надежда на жизнь, что имеет огромное значение не только для клиницистов, но и пациентов и их семей.

В исследовании было применено инновационное последовательное лечение CD19/CD20/CD22-CAR-T при рефрактерном рецидивирующем BL у детей, и в итоге исследование показало, что лечение CD19/CD20/CD22-CAR-T оказало сильный терапевтический эффект на педиатрических пациентов с r/r BL, причем 5 пациентов достигли сильного терапевтического эффекта на 64 день, 46 день, 64 день, 37 день и 77-й день соответственно достигли полной ремиссии (CR, complete remission), а частота CAR-T-ответов составила 100% у пяти пациентов с r/r BL, медиана наблюдения составила 331 день, а диапазон - от 149 до 428 дней. В настоящее время все пациенты находятся в состоянии CR.

Примечательно, что в исследовании не было случаев промежуточной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) после CAR-T клеточной терапии. Команда также отметила, что токсичность, связанная с последовательной CAR-T терапией в исследовании, была умеренной и управляемой. Последовательная CAR-T-терапия с несколькими терапиями может повысить эффективность по сравнению с инфузиями CAR-T с одной терапией.

Проф. ЧЖАН Юнхун отметила, что появление CAR-T терапии, несомненно, является огромным благом для пациентов с рефрактерной рецидивной лимфомой, а новая терапия - это новая веха в лечении лимфомы, предоставляя пациентам, которые ранее вряд ли могли вернуться в ремиссию, второй шанс жизни.

26-28 сентября в Нью-Йорке (США) с большим успехом прошла VIII Международная конференция по неходжкинской лимфоме у детей и подростков (CAYA-NHL). В мероприятии приняли участие более 300 ведущих мировых экспертов и учёных в области детской лимфомы из 25 стран. Экспертная команда Пекинской больницы Boren ярко выступила с докладами на этой международной научной конференции: главврач по медицинским вопросам больницы, профессор ЧЖАН Юнхун, руководитель направления детской гематологии/онкологии, стала единственным китайским ученым, приглашенным в состав президиума конференции и выступившим в роли модератора, что в полной мере продемонстрировало высокое признание её авторитета мировым научным сообществом. Профессор ЧЖЭН Циньлун из Диагностического центра GoBroad и лаборатории молекулярной диагностики Пекинской больницы Boren выступил с содержательным докладом на конференции; его передовое исследование фузионных генов и генов мутаций у китайских детей с T-лимфобластной лимфомой и их прогноза получило высокую оценку присутствующих экспертов и цитировалось в нескольких других докладах. Две  научные работы команды экспертов Boren были представлены в формате постерных докладов, что вновь продемонстрировало огромный научно-исследовательский потенциал и международное влияние больницы в области гематологических злокачественных новообразований.

Ведущий авторитетный специалист в мировом академическом сообществе

Главврач по медицинским вопросам Пекинской больницы Boren, профессор ЧЖАН Юнхун, руководитель направления детской гематологии/онкологии, посвятила более 40 лет исследованиям детских гематологических злокачественных новообразований, накопив богатый клинический опыт и научные знания. Профессор ЧЖАН первой в Китае внедрила схемы прецизионной стратифицированной химиотерапии по международным стандартам, что способствовало повышению уровня излечения детских лимфом до 80-90%— по данному показателю Китай вышел на мировой уровень. Как продуктивный исследователь, она опубликовала более 140 статей в качестве первого и корреспондирующего автора в ведущих отечественных и международных журналах, включая «Blood» и «Blood Advances», а также является главным редактором 10 монографий, что в полной мере демонстрирует ее выдающиеся достижения в академических кругах. Профессор ЧЖАН также проходила стажировки в ведущих мировых учреждениях, таких как госпиталь St. Jude (США), Детский онкологический центр принца Уэльского (Гонконг) и Онкологический центр им. М. Д. Андерсона (США), что расширило её международный кругозор. Её избрание в президиум конференции в качестве единственного представителя из Китая является не только высокой оценкой ее личных достижений, но и полным признанием возможностей потенциала китайских медцентров в сфере лечения детской лимфомы.

 

Устный доклад в полной мере продемонстрировал научный потенциал больницы

На данной конференции профессор ЧЖЭН Циньлун из Диагностического центра GoBroad и лаборатории молекулярной диагностики Пекинской больницы Boren представил устный доклад на тему «Molecular profiling and its prognostic impact of Chinese pediatric patients with T-cell Lymphoblastic Lymphoma». Данный доклад основан на анализе больших данных, полученных в результате многоцентрового исследования лаборатории молекулярной диагностики больницы Boren с исследовательской группой, где первыми авторами выступили доктора ЛИ Ян и ЦЗИНЬ Лин (Пекинская детская больница при Столичном медицинском университете), а корреспондирующими авторами — профессора ЧЖЭН Циньлун и ЧЖАН Юнхун.

Доклад был посвящён исследованию корреляции между фузионными генами и генами мутаций с клиническим прогнозом у детей с T-клеточной лимфобластной лимфомой (T-ЛЛ), причем несколько упомянутых генов были впервые представлены в мире. Доклад нашёл отклик со стороны аудитории, присутствующие эксперты задавали вопросы и углубленно обсуждали детали исследования, высоко оценили его перспективность и инновации.

Стоит отметить, что предварительные результаты данного исследования, касающиеся фузионных генов Notch при T-ЛЛ, уже были опубликованы ранее. Более того, во время конференции несколько экспертов неоднократно ссылались на это прорывное исследование из Китая в своих лекциях, что ещё раз подчёркивает его передовую позицию и международное влияние.

 

Данное исследование не только вселяет новую надежду в лечение и оценку прогноза для детей с лимфомой по всему миру, но и демонстрирует подъём и ответственность китайского научного сообщества на мировой медицинской арене — Китай способствует общему прогрессу в сфере глобального здравоохранения благодаря своим научным инновационным.

 

Передовые исследования в формате постеровных докладов привлекли большое внимание

 

·       Помимо устного доклада, две научные работы, представленные в формате постеров, также вызвали значительный интерес седи участников. Руководитель отделения детской гематологии/онкологии Пекинской больницы Boren ВАН Кай и руководитель отделения лучевой диагностики Ли Юйся выступили в качестве первых авторов (профессор ЧЖАН Юнхун — корреспондирующий автор) следующих исследований: «Effectiveness of ALK inhibitor combined with vinblastine in the treatment of relapsed refractory childhood ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma» и «MRI quantitative parameters predict early treatment response in pediatric mediastinal T-cell Lymphoblastic Lymphoma».

 

Яркие выступления команды специалистов Пекинской больницы Boren на данной конференции не только продемонстрировали глубокий потенциал и международное влияние больницы в области детских гематологических опухолей, но и предложили новые идеи и подходы к диагностике и лечению детской лимфомы в мировом масштабе. В будущем больница Boren продолжит придерживаться концепции «стратегия двойного драйвера —  клинической практики и научных исследований», чтобы вносить свой вклад в область детских гематологических опухолей как теоретическими знаниями, так и практическими решениями!

Профессор ЧЖАН Юнхун поделилась профессиональным взглядом и опытом по оптимизации точного лечения на основе молекулярно-генетической стратификации и клинической ценности исследований генетического тестирования герминальных мутаций, что послужило важным ориентиром для будущего развития диагностики и лечения детских гематологических опухолей.

 

Вопрос 1: На Ваш взгляд, какие ключевые проблемы в области исследований детских гематологических опухолей в настоящее время требуют срочного решения? Какие новые идеи и методы существуют?

Профессор ЧЖАН Юнхун: Точная, тщательная терапия на основе молекулярно-генетической стратификации является передовым направлением в области гематологических опухолей. Суть данного подхода заключается в том, как оптимизировать стратегию индивидуализированного лечения через молекулярные подгруппы. Стоит отметить, хотя таргетная терапия и иммунотерапия уже широко применяются в качестве первой линии терапии гематологических опухолей у взрослых, их внедрение у детских пациентов всё ещё ограничено из-за медленного прогресса клинических испытаний.

Благодаря прорывному развитию молекулярно-биологических технологий, клиническое применение иммунотерапии и таргетной терапии у детских пациентов постепенно становится важным направлением. На основе точной молекулярной-генетических подгрупп врачи смогут принять решение по снижению дозы химиотерапии, чтобы улучшить качество жизни детей в долгосрочной перспективе. Это также открывает важный путь для исследования новых комбинированных схем лечения. Основываясь на накоплении данных китайских клинических исследований, мы уверены, что таргетная терапия в будущем войдёт в схемы первой линии лечения детских пациентов, и ожидаем, что это принесёт пользу большему количеству пациентов.

Что касается детей с врождёнными дефектами и гематологическими опухолями, патогенез и реакции на лечение у этой группы пациентов могут значительно различаться, особенно в более сложных случаев с дефектами функций T-клеток или лимфоцитов. Например, у детей с лимфомой, несущих гены, связанные с гемофагоцитарным синдромом (такие как PRF1, UNC13D и др.), часто наблюдаются клинические симптомы с сочетанием гемофагоцитоза и склонностью к рецидивам, а в некоторых случаях даже наблюдается крайне сложная ситуация, когда одновременно существует нескольких типов лимфом. Кроме того, дети с дефицитом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов крайне плохо переносят химиотерапию, наблюдается явно более высокая частота осложнений, связанных с химиотерапией, и повышенный риск развития вторых опухолей. Углубленные исследования герминальных генетических предрасположенностей могут способствовать решению этих проблем. В настоящее время педиатры могут более точно идентифицировать генетические предрасполагающие факторы, что служит важным ориентиром для разработки индивидуализированных планов лечения.

Вопрос 2: Какие ключевые гены герминальных мутаций были обнаружены Вашей командой у детей с рефрактерной/рецидивирующей лимфомой? Можете ли Вы подробно рассказать, как мутации этих генов влияют на реакцию пациентов на лечение и последующий прогноз?

Профессор ЧЖАН Юнхун: В клинической практике было обнаружено, что у некоторых детей на начальном этапе диагностики наблюдаются атипичная патология и гетерогенность клинических проявлений, особенно в случаях рефрактерной/рецидивирующей лимфомы, где необходимо уделять особое внимание потенциальным основным заболеваниям, в частности генетическим факторам, связанным с наследственным иммунодефицитом. Последние данные Пекинской больницы GoBroad Boren по исследованию пациентов с рефрактерной/рецидивирующей лимфомой показывают, что примерно в 12% случаев с помощью тестирования на герминальные мутации были обнаружены определённые патогенные мутации генов, среди которых стоит особо выделить мутации генов, связанных с гемофагоцитарным синдромом, представленные дефектами гена UNC13D. Данные генетические аномалии приводят к нарушению функции лимфоцитов по противодействию вирусам и злокачественным клеткам, значительно увеличивая риск рецидива лимфомы и сосуществования нескольких типов лимфом. Например, после первоначального диагноза лимфомы Беркитта, повторное инфицирование вирусом EB(Эпштейна-Барр) может привести к развитию лимфомы Ходжкина или NK/T-клеточной лимфомы, механизм возникновения которой тесно связан со злокачественной трансформацией, индуцированной вирусом в B- или T-клетках, что происходит из-за функциональных дефектов лимфоцитов.

Для таких сложных случаев точная идентификация генов герминальных мутаций имеет критическое значение для разработки стратегии лечения. У детей  с дефицитом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов  или герминальными мутациями TP53 наблюдается не только явно плохая переносимость химиотерапии и высокая частота осложнений, но и существенно большой риск развития вторых опухолей. Нашей командой уже выявлены клинические случаи последовательного возникновения глиомы головного мозга и лимфомы, что указывает на необходимость создания системы динамического мониторинга.

Исходя из вышесказанного, стратегия лечения таких детей требует корректировки в соответствии с индивидуальными особенностями: после достижения гематологической ремиссии необходимо как можно раньше провести аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для восстановления нормальной иммунной функции. С прогрессом молекулярно-биологических технологий, углублённое изучение генов герминальных мутаций предоставит более точные модели прогнозирования и индивидуализированные схемы лечения для детских пациентов с лимфомой. Ожидается, что благодаря ранним генетическим скринингам в сочетании с таргетной иммунотерапией можно будет значительно улучшить качество жизни в долгосрочной перспективе и показатели излечения этой особой группы пациентов.

 

Вопрос 3: Какие направления, по Вашему мнению, самые перспективные в области исследования генов герминальных мутаций при детских гематологических опухолях? В каких сферах Ваша команда планирует проводить углубленные исследования в будущем?

Профессор ЧЖАН Юнхун: В настоящее время диагностика и лечение детских лимфом перешли в прецизионую медицину. Благодаря тщательным и эффективным протоколам, основанным на патологической классификации и стратификации риска, клиническая эффективность значительно повысилась. Согласно данным, показатель излечения лимфомы Ходжкина у детских пациентов превысил 90%, в то время как показатель неходжкинских лимфом — более 80%. На фоне поддержания высоких показателей излечения, в центре внимания исследований постепенно оказывается оптимизация контроля токсичностью лечения. В эту тематику входит, например, снижение частоты применения антрациклинов для уменьшения кардиотоксичности, ограничение показаний к лучевой терапии для снижения риска побочных эффектов  в долгосрочной перспективе и т.д.

На данном этапе таргетные препараты и иммунотерапия в основном применяются во второй или последующих линиях лечения. Следующей приоритетной задачей исследований является системная оптимизация схем лечения различных типов лимфом у китайских детей, с целью применения таргетных препаратов в терапии первой линии. Это позволит смягчить неблагоприятные реакции у пациентов в долгосрочной перспективе, а также повысить качество жизни.

67-я Ежегодная конференция Американского общества гематологов (ASH) прошла в Орландо, США, сосредоточив внимание на новейших научных и клинических достижениях в области гематологии. На конференции были представлены 4 научных работ команды профессора ЧЖАН Яцзин из Медицинской группы GoBroad, одно из которых было представлено в формате устного доклада. Исследование посвящено ключевым направлениям, таким как стратегии многоцелевой CAR-T-терапии, механистическое управление сложной токсичностью и регуляция иммунной динамики, системно демонстрируя инновационные исследования и международный кругозор команды в области CAR-T-терапии. В данной статье профессор ЧЖАН, исходя из конкретных исследований, делится своими взглядами на развитие CAR-T-терапии «от прорыва к совершенствованию системы», предлагая практическое решение для отрасли.

Преодоление барьера при экстрамедуллярных поражениях высокого риска: исследование комбинированной терапии с последовательным применением CAR-T к BCMA и GPRC5D

Вопрос 1: В чём заключаются трудности лечения рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы (РРММ), осложнённой массивными или обширными экстрамедуллярными поражениями (ЭМП)?

Профессор ЧЖАН Яцзин: РРММ, осложнённый массивными или обширными экстрамедуллярными поражениями, является одной из наиболее сложных подгрупп в лечении миеломы на сегодняшний день. Трудности лечения вызваны не одним фактором, а наложением множественных препятствий.

Во-первых, «эффект укрытия» и физический барьер. Для экстрамедуллярных опухолей, как правило, характерно недостаточное кровоснабжение и окружение волокнистой тканью, из-за чего формируется замкнутая среда, куда плохо проникают лекарства и иммунные клетки. Это затрудняет доставку в ядро опухоли препаратов традиционной химиотерапией, таргетных препаратов и даже обычными CAR-T-клеток. Во-вторых, уникальное и сильное иммуносупрессивное микроокружение. В экстрамедуллярных поражениях накапливаются регуляторные T-клетки (Treg), миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и различные иммуносупрессивные цитокины. CAR-T-клетки, проникающие в очаг, легко быстро истощаются, не в силах выполнить постоянную цитотоксическую функцию. Кроме того, особенно остро стоят проблемы высокой опухолевой нагрузки и ускользания антигена. Под давлением селекции единой мишени (например, BCMA) опухолевые клетки легко осуществляют иммунное ускользание через даунрегуляцию или потерю антигена, приводя к быстрому рецидиву заболевания.

По своей сути, лечение обширных экстрамедуллярных поражений — это не просто «штурм», а системный вызов, требующий одновременного преодоления физических барьеров, иммуносупрессии и биологической эволюции.

Вопрос 2: Какова логика разработки данной комбинированной стратегии: химиотерапия DCEP + букирующая терапия низкодозной лучевой терапией + последовательная CAR-T-терапия к BCMA и GPRC5D?

Профессор ЧЖАН Яцзин:  Основная идея этого исследования — это системный подход, а не надежда на одно мощное средство.

Первый этап: Терапия «моста» — создание «пригодного поля битвы» для CAR-T терапии.

Терапия «моста» — это не пассивное ожидание изготовления CAR-T, а активная подготовка перед лечением. Химиотерапия DCEP позволяет системно снизить общую опухолевую нагрузку, уменьшив давление на последующую работу CAR-T-клеток. Низкодозная лучевая терапия, в свою очередь, обладает двойным действием: «точная циторедукция» и «иммунная сенсибилизация». Она не только разрушает физические барьеры экстрамедуллярных поражений, но и, индуцируя иммуногенную гибель клеток, может перестраивать локальное микроокружение, способствовать инфильтрации иммунных клеток и формировать абскопальный эффект.

Второй этап: Последовательная CAR-T-терапия — временная стратегия против ускользания антигена.
Для решения проблемы гетерогенности антигена и риска ускользания используется стратегия последовательной инфузии двух разных CAR-T-продуктов. CAR-T к BCMA действует как «первый эшелон», быстро уничтожая клетки с высокой экспрессией опухолевых антигенов.  Вслед за этим CAR-T к GPRC5D осуществляет «зачистку» остаточных очагов с низкой или отрицательной экспрессией BCMA, обеспечивая непрерывное покрытие во временном измерении.

Суть этой стратегии заключается в оптимизации «поля боя» с помощью терапии «моста», а затем в завершении «последовательного зачищения» с помощью рационального распределения мишеней, что обеспечивает синергетический эффект во времени и пространстве.

Вопрос 3: Какие ключевые прорывы в клинической эффективности достигнуты с помощью этой стратегии?

Профессор ЧЖАН Яцзин: Данная комбинированная стратегия дала прорывные результаты у пациентов с РРММ, сопровождающимся массивными или обширными экстрамедуллярными поражениями. При медиане наблюдения 8,5 месяцев (диапазон 3–15 месяцев) общий уровень ответа достиг 87,5%, а уровень строгого полного ответа составил 62,5%. Что ещё важнее, 87,5% пациентов, ответивших на терапию, достигли полного метаболического ответа в экстрамедуллярных очагах, что крайне редко встречалось в предыдущих исследованиях. Кроме того, наблюдение показало, что пациенты достигли более стойких ремиссий, с заметным улучшением показателей PFS и ОS. При точном управлении общий профиль безопасности был благоприятным, непредвиденной серьёзной токсичности не наблюдалось.

Основная ценность этого исследования заключается в создании для группы пациентов с массивными/обширными ЭМП, традиционно считавшейся «запретной зоной терапии», реализуемой, воспроизводимой и управляемой модели CAR-T-терапии.

Целостный стратегический взгляд на CAR-T-терапию: от «разовой инфузии» к «полноцикловой системе лечения»

Профессор ЧЖАН Яцзин отмечает, что будущее CAR-T терапии заключается не в создании какого-то одного «супер-CAR», а в построении научной, динамичной и объяснимой полноцикловой системы управления. Её основу можно обобщить в трех пунктах:

• Стратегическая подготовка: достижение глубокой ремиссии через терапию «моста» и многоцелевое планирование.
• Регулярное управление: точный контроль токсичности в рамках глубокого понимания механизма её развития.
• Динамическое сопровождение на всех этапах: долгосрочное сопровождение на основе мониторинга иммунной динамики.

Команда выстраивает эту систему, обеспечивая научно обоснованные решения для каждого ключевого этапа CAR-T-терапии, продвигая её развитие в направлении большей безопасности, эффективности и устойчивости.