С распространением терапии CAR-T в лечении гематоонкологических заболеваний уже опубликовано множество исследований, сообщающих о повторной активации вируса гепатита B после лечения CAR-T клетками у пациентов с трудно поддающимися лечению/рецидивирующими злокачественными заболеваниями B-клеток, в некоторых случаях сообщалось о возникновении тяжелого гепатита, печеночной недостаточности и даже смерти. Однако случаев использования донорских CD7 CAR-T клеток в сочетании с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для лечения пациентов с острым Т-лимфобластным лейкозом и сопутствующим гепатитом В практически не было зарегистрировано.

Недавно в авторитетном иммунологическом журнале Frontiers in Immunology (импакт-фактор 8.786) была опубликована отчетная работа доктора ЛИ Чжихуэй из команды главного врача У Тун Пекинской больницы GoBroad Boren Hospital о случае «Лечения T-ALL в сочетании с HBV с помощью CD7 CAR-T клеток, полученных от донора, в сочетании с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток». Эффективность и безопасность лечения в данном случае предоставили ценную информацию и опыт для дальнейших исследований в этой области.

Главный врач ЛИ Чжихуэй, первый автор исследования, отметила, что использование донорских CD7 CAR-T для мостовой allo-HSCT для лечения рефрактерных рецидивных T-ALL может привести к долгосрочному выживанию без болезни для большего числа пациентов и является инновационным и знаковым методом лечения. В настоящее время показатели общей выживаемости (OS) и выживаемости без болезни (DFS) в течение 1 года составляют 77,8% и 61,2%, соответственно.

Для пациентов, представленных в исследовании, терапевтическая трудность заключается в комбинированном иммунодефицитном состоянии T-ALL в сочетании с HBV-инфекцией и нулевом уровне гранулоцитов в течение длительного периода времени во время лечения трансплантацией донорских клеток CD7 CAR-T. Лечение осложняется высокой вирусной нагрузкой, иммуносупрессивным статусом реципиента и осложнениями, поэтому регулярный вирусологический и серологический мониторинг особенно важен для выбора препаратов противовирусной терапии и корректировки схемы лечения. В данном случае речь идет о использовании донорских CD7 CAR-T при allo-HSCT для лечения рефрактерных рецидивных T-ALL в сочетании с HBV. Эффективность и безопасность лечения пациента позволяют получить ценные реальные данные и опыт для углубленного исследования в этой области.

По мере стремительного развития прецизионной геномики роль генов наследственной предрасположенности в диагностике и лечении злокачественных новообразований кроветворной системы становится всё более значимой. Особенно в контексте аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) герминальные генетические мутации влияют не только на возникновение заболевания и иммунное состояние, но и имеют тесную связь с восстановлением иммунной системы после трансплантации, риском осложнений и долгосрочными исходами выживаемости. Поэтому включение оценки генов наследственной предрасположенности в системное обследование перед трансплантацией стало важным направлением для повышения безопасности и эффективности трансплантации. Доктор команды по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток медицинской группы GoBroad, профессор ЛИ Чжихой, подробно объяснила практическую ценность генов наследственной предрасположенности в клинической практике.

Пациенты с гомозиготными мутациями IEI: Неродственные доноры обеспечивают лучшие исходы выживаемости

Исследования показывают, что у пациентов с гомозиготными мутациями в генах, связанных с врождёнными нарушениями иммунитета (IEI), при проведении ТГСК исходы выживаемости при выборе неродственного донора значительно лучше, чем при трансплантации от родственного донора. Ключевая причина кроется в семейном характере мутаций IEI: родственные доноры с большей вероятностью несут идентичные гомозиготные или гетерозиготные мутации, что приводит к потенциальным функциональным дефектам самих гемопоэтических и иммунных клеток донора. После трансплантации этот скрытый иммунодефицит может нарушить адекватное восстановление иммунной системы, увеличивая риск тяжёлых инфекций и смерти, не связанной с рецидивом.

Напротив, вероятность того, что неродственный донор будет нести ту же гомозиготную мутацию IEI, крайне мала, его иммунная функция более полноценна, что способствует стабильному и достаточному восстановлению иммунитета, тем самым снижая частоту осложнений и улучшая долгосрочную выживаемость.

Генетическое тестирование перед трансплантацией: От «опции» к «обязательному элементу»

Основываясь на этих выводах, тестирование на гены наследственной предрасположенности должно стать частью базовой оценки перед проведением ТГСК. Рекомендуется систематически проводить скрининг генов наследственной предрасположенности, связанных с гемопоэзом и иммунной функцией для пациентов со злокачественными новообразованиями крови, планирующих трансплантацию. При скрининге необходимо уделять особое внимание генам, связанным с IEI, а также мутациям, ассоциированным с клеточным и гуморальным иммунодефицитом. Результаты тестирования не только помогают оценить риски, но и напрямую применимы для выбора донора и разработки стратегии трансплантации.

Подбор донора и стратифицированное ведение на основе риска наследственности

При подборе донора, если у пациента выявлена гомозиготная мутация в гене, связанном с IEI, следует в приоритетном порядке рассматривать неродственного донора, чтобы минимизировать потенциальные генетические и иммунные риски. Для пациентов с патогенными герминальными вариантами, связанными с дефектами клеточного или гуморального иммунитета, следует отдавать предпочтение донорам с полноценной иммунной функцией, которые не несут тех же опасных мутаций, независимо от родственной связи.

Одновременно таких пациентов следует относить к группе высокого риска при трансплантации и применять к ним после трансплантации стратегию стратифицированного ведения. Это включает усиленный динамический мониторинг иммунной функции, повышение интенсивности профилактики и вмешательства при инфекциях, а также, при необходимости, применение иммунотерапевтической поддержки для снижения частоты трансплантационных осложнений.

На пути к персонализированной трансплантации: Оптимизация решений на основе генетического тестирования
В целом, информация о генах наследственной предрасположенности предоставляет новую основу для принятия решений при проведении ТГСК. От подбора донора до послеоперационного ведения персонализированные стратегии, основанные на оценке герминального генетического риска, способствуют реализации более безопасного и перцизионного трансплантационного лечения. В будущем системная интеграция генетического тестирования в процесс трансплантации позволит ещё больше повысить успешность трансплантации и долгосрочную пользу для пациентов.