肿瘤学顶级期刊《Clinical Cancer Research》在线发表北京航空航天大学医学科学与工程学院，生物医学工程高精尖创新中心于健教授团队、陈伟副教授团队及高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队合作的最新研究成果“Single-cell transcriptomics reveals immune reconstitution in R/R T-ALL/LBL patients with donor-derived CD7 CAR-T therapy”。

临床试验结果表明：严重感染对于接受CD7 CAR-T治疗的患者极为致命。本研究首次在单细胞转录组水平证实：CAR-T治疗后发生的严重感染与患者体内单核细胞丢失密切相关。为了规避CAR-T治疗后的严重感染，如何防止单核细胞丢失是未来优化CD7 CAR-T临床应用的一大挑战。

本研究将临床试验与高通量单细胞转录组测序相结合，揭示了接受CD7 CAR-T治疗真实患者的免疫稳态细胞水平动态，对于复发/难治性T-ALL/LBL的临床治疗决策起到了十分重要的作用。目前正在通过招募更多患者进行长期临床观察，以进一步评估CD7 CAR-T细胞治疗及后续合并疗法的疗效。

高博医疗集团淋巴瘤团队胡凯主任围绕CAR-T细胞疗法与移植的联合应用进行专业分享。

CAR-T联合移植：助力血液肿瘤患者深度缓解与长期生存

Q：CAR-T细胞疗法的出现大大改善了B细胞淋巴瘤的治疗格局。您能否为我们首先介绍下目前CAR-T与移植联合治疗的应用现状如何？

胡凯主任：近年来的临床实践充分证实，CAR-T细胞疗法对大B细胞淋巴瘤及其他B细胞肿瘤具有卓越疗效。然而，仍有相当一部分患者在接受CAR-T细胞治疗后会出现进展。究其原因，关键在于部分患者CAR-T细胞治疗后缓解深度不足。

为解决这一难题，“CAR-T细胞治疗联合造血干细胞移植”的联合策略应运而生。尽管该模式目前尚未得到广泛应用，但对于特定选择人群，尤其是对化疗依然敏感的患者，CAR-T细胞疗法联合造血干细胞移植确实可带来深度缓解。同时，随着临床应用经验的累积，我们对CAR-T细胞疗法相关毒性反应的管理也日臻成熟。这也为我们从容应对两种疗法叠加可能带来的安全性问题奠定了坚实基础。因此，我们认为，这一联合策略是帮助患者获得更长期生存，甚至迈向治愈的、极具前景的治疗方向。

 

“桥接”与“巩固”：两大策略的协同与平衡

Q：“CAR-T桥接移植”和“移植后CAR-T巩固”是联合应用的两大主要策略，您能否介绍下二者联合应用是如何实现“1+1>2”的协同效应的？对于移植后使用CAR-T巩固治疗的策略，您认为在平衡疗效与毒性上需注意哪些问题？有哪些临床经验可分享？

胡凯主任：“CAR-T桥接移植”与“移植后CAR-T巩固”，这两种模式虽然都整合了CAR-T与移植，但其目标人群具有差异性。

• CAR-T桥接移植”主要针对CAR-T细胞治疗后容易复发的高危患者，如急性淋巴细胞白血病（ALL）、淋巴母细胞淋巴瘤等。这类人群CAR-T细胞治疗后，可获得很好的缓解，为后续异基因移植创造机会。对于经危险分层评估为复发高危的患者，CAR-T细胞疗法后桥接移植有助于实现最终治愈。
• 移植后CAR-T巩固”则主要用于接受自体造血干细胞移植的淋巴瘤或骨髓瘤患者。这些患者在经历大剂量化疗和移植后，通过高灵敏度检测发现体内仍存在微小残留病（MRD）。这些残留的肿瘤细胞往往对化疗具有抵抗性。此时，采用CAR-T细胞疗法巩固治疗，可清除微小残留病，从而达到深度缓解，延长生存期，乃至实现治愈。

总的来说，“CAR-T桥接移植”和“移植后CAR-T巩固”均是针对特定人群，目标都是为了达到深度缓解和治愈。这两种策略之所以能实现“1+1>2”的协同增效，一方面是CAR-T细胞疗法为化疗不敏感的患者提供了完全缓解的机会；另一方面，移植前的大剂量化疗清扫了免疫抑制微环境，有助于后续CAR-T细胞的扩增与存活。同时，很多患者经造血干细胞移植后，虽然不能达到完全缓解，但可大幅降低肿瘤负荷，为CAR-T细胞疗法创造更有利的条件。提高其疗效。

在安全性方面，两种疗法的毒性谱有所区别：移植的毒性主要源于大剂量化疗及异基因移植的移植物抗宿主病（GVHD）；而CAR-T细胞疗法的毒性主要是免疫相关的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）。近年来，通过预防性处理、抢先治疗以及新药的应用，我们对这些不良反应的管控已取得长足进步，联合治疗的安全性正稳步提升。

 

未来之路：精准患者选择是深度融合的关键

Q：展望未来，您认为CAR-T与移植这两大疗法深度融合的趋势和突破口在哪里？

胡凯主任：从技术层面看，无论是CAR-T细胞疗法还是移植，其技术手段都已相当成熟。未来要进一步提升联合治疗的价值，最关键的突破口在于“精准的患者选择”。我们的核心任务是，如何精准地“圈定”出那些确实能从这种联合治疗中获得最大获益的高危患者，同时避免不必要的“过度治疗”。

实现这一目标，需要依赖于先进的检测技术。未来，我们需要更深入地应用基因组学、分子生物学等检测手段，结合高精度MRD监测，在治疗前、中、后对患者的复发风险进行动态、精准的评估。通过这些客观依据，结合患者的临床特征，在早期识别出那些“最需要”联合治疗的患者，并为他们量身定制治疗方案。

总而言之，技术本身并非瓶颈，关键在于选择合适的患者，为患者量身定制治疗方案，实现CAR-T与移植的深度融合，真正迈向治愈。

第 67 届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多举行，集中展示血液学领域的最新研究与临床进展。会上，高博医疗集团胡凯教授团队共有 7 项研究成果入选展示，聚焦不同类型复发/难治性淋巴瘤的 CAR-T 治疗探索，包括 B 细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）、T 细胞淋巴瘤，以及 CAR-T 与造血干细胞移植的联合策略。胡凯教授对相关研究进行了系统解读。

01 今年 ASH 展示了哪些主要研究？解决哪些“临床最关心的问题”？

胡凯教授：今年我们团队展示的 7 项研究，核心都围绕一个目标：让 CAR-T 在更多高风险人群中用得更有效、更可预测，也更有“下一步方案”。

整体可以概括为三条主线：

第一类：针对关键难治亚型的前瞻性研究（更像“严格的临床试验”）。

• CD19 CAR-T 用于复发/难治性 中枢神经系统淋巴瘤（CNSL） 的 I 期研究
• CD7 CAR-T 用于 T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL） 的 I 期研究及长期随访
  这两类疾病治疗选择有限、复发后更难治，因此特别需要前瞻性证据来回答“能不能用、效果怎么样、风险如何”。

第二类：当 CD19 CAR-T 治疗失败后，下一步怎么走？

CAR-T 并非对所有患者都有效。我们研究了 CAR-T 失败后用造血干细胞移植进行挽救治疗的策略，并比较了自体移植和异基因移植两个队列，希望为“失败后的决策路径”提供依据。

第三类：疗效能否提前预测？有没有可用的指标？

我们探索了一些与疗效相关的潜在生物标志物，例如：

• 肿瘤细胞是否存在 TP53 突变
• CAR-T 细胞相关的 PD-1 表达及体内“耗竭”状态的动态变化

目的很明确：让治疗从“经验判断”，逐步走向“指标辅助决策”。

02 分子学高危 B 细胞淋巴瘤：CAR-T 带来了哪些新希望？我们能更早判断疗效吗？

胡凯教授：

我们观察到两点值得关注的发现：

1. TP53 突变患者仍可能从 CAR-T 中获得明显获益。

TP53 突变在化疗时代是公认的不良预后因素，在 CNSL、DLBCL 等多种类型中都与更差结局相关。我们的研究提示：CAR-T 在一定程度上能够减弱 TP53 突变带来的不良影响，为分子学高危患者提供新的治疗价值（但仍需进一步研究完善分层策略）。

第二，“PD-1 动态变化”可能帮助我们提前判断治疗走向。

我们观察到：当 PD-1 表达呈现“由低到高”的上升趋势时，提示 CAR-T 细胞在体内激活更充分，这种动态变化与更好的疗效结局相关。这一发现不仅有助于疗效预测，也为未来探索 CAR-T 与 PD-1 抗体联合策略提供了线索。

总体来看，CAR-T 的管理模式正从“仅靠临床观察的精细管理”，走向“结合实验室与分子指标的精准管理”。

03 CNSL 治疗选择少：CAR-T 的最新进展是什么？什么因素最影响疗效？

胡凯教授：

我们在 CNSL 领域开展的前瞻性 I 期研究入选了 ASH 口头报告。此前真实世界已有一定疗效信号，但前瞻性证据相对不足，我们的研究为该领域补充了更系统的数据。

研究显示，CD19 CAR-T 在复发/难治性 CNSL 中具有较好的治疗活性。同时我们发现，疗效可能受到多因素影响，例如年龄、分期以及治疗前状态等。
其中一个较明确的临床启示是：在 CAR-T 回输前尽可能控制肿瘤负荷（先“减瘤”），可能是提高 CAR-T 疗效的重要前提之一。

04 T 细胞淋巴瘤更难治：CD7 CAR-T 的创新点与长期获益提示是什么？

胡凯教授：T 细胞淋巴瘤一直是 CAR-T 最具挑战的方向之一：短期反应率可以较高，但长期获益仍需进一步提升。本次我们报告的 CD7 CAR-T I 期研究有三点值得关注：

1. 适用人群更广。

除了 T-ALL/LBL，我们还纳入了部分成熟 T 细胞淋巴瘤患者，探索 CD7 CAR-T 的应用边界。

1. 低剂量回输也能获得较高反应。

研究显示即便采取低剂量策略，总体缓解率仍超过 80%，提示不一定需要高剂量才能获得抗肿瘤效应。

1. 长期随访再次强调“桥接异基因移植”的价值。

我们观察到：获得长期疗效甚至可能达到治愈的患者，更多来自后续桥接异基因造血干细胞移植的人群；未桥接者长期预后相对较弱。

这提示临床：若将 CD7 CAR-T 作为挽救治疗，应尽早评估并为符合条件者规划异基因移植作为巩固，以争取更持久获益。

05 CAR-T 与移植联合：哪些人可能更适合？未来方向是什么？

胡凯教授：移植与 CAR-T 的联合策略越来越受到关注。今年我们重点讨论的是一个更棘手的群体：CD19 CAR-T 治疗失败的患者。这类患者通常既有化疗耐药，又出现 CAR-T 耐药，可称为“双重难治”，治疗选择更有限。

我们的研究提示：如果患者经过减瘤化疗（含靶向联合）仍能获得一定反应，可以进一步考虑巩固策略，例如：

• 自体移植 + 其他靶点 CAR-T
• 异基因移植 + 异体 CAR-T以争取更好的疾病控制与长期结局。

总体而言，联合策略的关键在于：理解两种疗法的互补机制，并进行精准人群筛选，让真正适合的患者从高强度方案中获益。