第 67 届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多举行，集中呈现了全球血液学领域最具前沿性的研究成果与临床进展。在本届大会上，高博医疗集团张亚晶教授团队共有 4 项研究成功入选 ASH 年会，其中 1 项获口头报告。研究内容涵盖多靶点 CAR-T 治疗策略、复杂毒性的机制学管理以及免疫动力学调控等关键方向，系统展现了团队在 CAR-T 治疗领域的原创探索与国际化视野。本文，张教授从具体研究切入，进一步分享了其对 CAR-T 治疗“从技术突破走向体系成熟”的整体战略思考，为行业提供了具有启发意义的实践路径。

突破高危髓外病变的治疗瓶颈，序贯 BCMA 与 GPRC5D CAR-T 的整合治疗探索

Q1合并巨大或广泛髓外病灶（EMD）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），其治疗难点体现在哪些方面？

张亚晶教授：合并巨大或广泛髓外病灶的 RRMM，是当前骨髓瘤治疗中最具挑战性的亚群之一，其治疗困难并非单一因素所致，而是多重障碍叠加的结果。

首先是 “庇护所效应”与物理屏障。髓外肿块通常血供不足，外层被纤维组织包裹，形成药物和免疫细胞难以充分渗透的封闭环境，使传统化疗、靶向药物甚至常规 CAR-T 细胞难以有效到达肿瘤核心。其次是独特而强烈的免疫抑制微环境。髓外病灶内富集调节性 T 细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）以及多种抑制性细胞因子，进入病灶的 CAR-T 细胞容易快速耗竭，难以维持持续杀伤功能。此外，高肿瘤负荷与抗原逃逸问题尤为突出。在单一靶点（如 BCMA）的选择压力下，肿瘤细胞容易通过靶点下调或丢失实现免疫逃逸，导致疾病快速复发。

从本质上看，广泛髓外病灶的治疗不仅是一场“攻坚战”，更是一场需要同时破解物理屏障、免疫抑制与生物学进化的系统性挑战。

Q2 DCEP 化疗 + 低剂量放疗桥接 + BCMA&GPRC5D 序贯 CAR-T，这一整合策略的设计逻辑是什么？

张亚晶教授：这项研究的核心理念，是系统设计、分步推进，而非依赖单一强力手段。

第一阶段：桥接治疗——为 CAR-T 创造“可作战环境”。

桥接治疗并非被动等待 CAR-T 制备完成，而是主动进行治疗前的战略准备。DCEP 化疗可系统性降低全身肿瘤负荷，减轻后续 CAR-T 的杀伤压力；低剂量放疗则兼具“精准减瘤”与“免疫增敏”双重作用，不仅破坏髓外病灶的物理屏障，还可通过诱导免疫原性细胞死亡，重塑局部微环境，促进免疫细胞浸润，形成远隔效应。

第二阶段：序贯 CAR-T——应对抗原逃逸的时间策略。

针对抗原异质性和逃逸风险，采用双靶点序贯输注策略。BCMA CAR-T 作为先锋，快速清除高表达肿瘤细胞；随后输注 GPRC5D CAR-T，进一步清剿 BCMA 低表达或阴性的残余病灶，从时间维度上实现持续覆盖。

这一策略的本质，是通过桥接治疗优化“战场”，再通过理性的靶点布局完成“持续清剿”，实现时间与空间上的协同打击。

Q3这一策略在临床疗效上取得了哪些关键突破？

张亚晶教授：该整合策略在伴巨大或广泛髓外病灶的 RRMM 患者中取得了具有突破意义的结果。在中位随访 8.5 个月（3–15 个月）时，总体缓解率达到 87.5%，严格完全缓解率为 62.5%。更重要的是，87.5% 的缓解患者实现了髓外病灶的完全代谢缓解，这一结果在既往研究中极为罕见。此外，随访显示患者获得了更为持久的缓解，PFS 和 OS 均明显改善；在精细化管理下，整体安全性良好，未观察到非预期的严重毒性。

该研究的核心价值，在于为传统被视为“治疗禁区”的巨大/广泛 EMD 人群，构建了一套可实施、可复制、可管理的 CAR-T 治疗范式。

CAR-T 治疗的整体策略观，从“单点输注”到“全周期系统工程”

张亚晶教授指出，CAR-T 的未来不在于某一个“超级 CAR”，而在于构建一套 科学、动态、可解释的全周期管理体系，其核心可概括为三点：

• 策略前端化：通过桥接治疗、多靶点布局实现深度缓解
• 管理机制化：以机制理解指导毒性精准调控
• 全程动态化：以免疫动力学监测实现长期护航

团队正围绕这一体系，为 CAR-T 治疗的每一个关键环节提供循证解决方案，推动其向更安全、更高效、更可持续的方向发展。