Ведущий журнал онкологии «Clinical Cancer Research» опубликовал новое исследование, проведенное командой профессора ЮЙ Цзяня и доцента ЧЭНЬ Вэя из Инновационного центра биомедицинской инженерии Института медицинских наук и инженерии Пекинского университета авиации и космонавтики, совместно с командой профессора КЭ Сяоянь и главного врача ХУ Кая из Больницы "Beijing GoBroad Boren Hospital" Исследовательского медицинского центра (гематология) GoBroad в Пекине, под названием «Single-cell transcriptomics reveals immune reconstitution in R/R T-ALL/LBL patients with donor-derived CD7 CAR-T therapy(Одноклеточная транскриптомика выявляет иммунную реконституцию у пациентов с R/R T-ALL/LBL, получивших донорскую CD7 CAR-T терапию)».

Результаты клинических испытаний показывают, что тяжелая инфекция представляет собой крайне опасное состояние для пациентов, получающих CD7 CAR-T терапию. Это исследование впервые подтверждает на уровне одноклеточного транскриптома, что тяжелые инфекции, возникающие после CAR-T терапии, тесно связаны с потерей моноцитов у пациентов. Для того чтобы избежать тяжелых инфекций после CAR-T терапии, предотвращение потери моноцитов является важной задачей для оптимизации клинического применения CD7 CAR-T в будущем.

Данное исследование сочетает в себе клинические испытания и высокопроизводительное секвенирование одноклеточного транскриптома, что позволяет выявить динамику уровней иммунных гомеостатических клеток у реальных пациентов, получающих лечение CD7 CAR-T, и играет очень важную роль в клинических решениях по лечению рецидивирующей/рефрактерной T-ALL/LBL. В настоящее время проводится долгосрочное клиническое наблюдение с привлечением большего количества пациентов для дальнейшей оценки эффективности терапии клетками CD7 CAR-T и последующих комбинированных методов лечения.

В последние годы терапия CAR-T (химерные антигенные рецепторы Т-клеток) привлекает большое внимание благодаря высокой эффективности, демонстрируя огромный потенциал в лечении пациентов  с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы. В этом выпуске мы пригласили директора отделения лимфомы и миеломы Пекинской больницы Gobroad, Доктора ХУ Кая, который подробно расскажет о принципах работы CAR-T-терапии, её эффективности и прорывных достижениях в лечении рецидивирующих и рефрактерных лимфом.

CAR-T-терапия: От «модификации иммунных клеток» к точной борьбе с раком

Суть технологии CAR-T заключается в «модификации» собственных иммунных клеток пациента (Т-клеток) с помощью методов генной инженерии, чтобы они приобрели способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки, тем самым устранить опухоли.

1. Модификация иммунных клеток: приобретение «новой способности» распознавать и уничтожать опухолевые клетки

Т-клетки являются основной силой в иммунной системе человека, выполняющей такие важные функции, как мониторинг, уничтожение злокачественных клеток в организме и защита от патогенов извне. Однако в организме пациентов с опухолями Т-клетки часто не могут эффективно распознавать опухолевые клетки из-за функциональных нарушений, теряя способность противостоять опухолям.

В процессе CAR-T-терапии требуется извлечение Т-клеток пациента, которые затем отправляются в лабораторию для «модификации»: на их поверхность устанавливается специальный «химерный антигенный рецептор» (CAR), позволяющий им точно распознавать специфические антигены-мишени на поверхности опухолевых клеток и вновь обретать способность уничтожать их. После завершения модификации Т-клетки возвращаются в организм пациента, где они начинают работать и осуществлять направленную атаку на опухоль.

2.Точная борьба с раком: значительные преимущества по сравнению с традиционными методами лечения

CAR-T — это клеточная иммунотерапия, в основе которой лежит использование собственного иммунитета организма. В отличие от традиционной химиотерапии, CAR-T-терапия избирательно уничтожает опухолевые клетки, несущие специфические антигены, минимально воздействуя на здоровые клетки, благодаря чему побочные эффекты лучше поддаются контролю. Кроме того, механизм действия CAR-T основан на межклеточном  уничтожении, что не только преодолевает лекарственную устойчивость, характерную для химиотерапии, но и демонстрирует высокую эффективность в лечении рецидивирующих и рефрактерных форм заболевания. Даже у пациентов с устойчивостью к химиотерапии CAR-T-терапия зачастую показывает хорошие результаты. Ещё одно важное преимущество — CAR-T-клетки способны сохраняться в организме и формировать иммунологическую память, обеспечивая более длительную ремиссию.

3. Контролируемые побочные эффекты и накопленный клинический опыт

При уничтожении опухоли CAR-T-клетки высвобождают цитокины, что может привести к развитию синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичности. У пациентов могут возникнуть такие симптомы, как лихорадка, усталость, спутанность сознания, а в тяжёлых случаях — нарушение функций внутренних органов. Однако по мере внедрения CAR-T-терапии врачи накопили большой опыт в своевременном контроле этих осложнений с помощью соответствующих препаратов. Кроме того, после успешного уничтожения опухоли острые побочные эффекты постепенно смягчаются.

Также CAR-T-терапия может вызывать долгосрочные осложнения, например, иммунодефицит. Однако риски можно минимизировать с помощью профилактических мер, включая введение иммуноглобулинов и своевременное лечение инфекций, что значительно повышает безопасность лечения.

 

CAR-T-терапия — «новый шанс на излечение» для пациентов с рефрактерными и рецидивирующими лимфомами и миеломой

Уже достаточно отработана технология CAR-T-терапии в лечении таких заболеваний, как В-клеточные лимфомы, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и множественная миелома, с накоплением обширных клинических данных, подтверждающих её безопасность и эффективность.

1. CD19 CAR-T при В-клеточных лимфомах: успешный пример классической мишени

В-клеточные лимфомы стали одним из первых и наиболее распространённых показаний для CAR-T терапии. У пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами заболевания CAR-T демонстрирует значительно более высокую эффективность по сравнению с традиционными методами лечения, становясь ключевым шагом к спасению многих больных. Согласно современным международным и китайским рекомендациям, CAR-T-терапия рассматривается как предпочтительный метод лечения для пациентов с резистентностью к химиотерапии.

CD19 — маркер на поверхности В-клеток, ставший одной из первых успешных мишеней для CAR-T. CD19 CAR-T показала хорошие результаты в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, В-клеточного ОЛЛ и других злокачественных гематологических заболеваний. Наши данные свидетельствуют, что у пациентов с рефрактерными/рецидивирующими В-клеточными лимфомами общий ответ на CAR-T-терапию достигает 70-80%, при этом 40-50% из них демонстрируют безрецидивную выживаемость более 5 лет, что соответствует критериям клинического излечения.

2. CD19 CAR-T при В-ОЛЛ: впечатляющие краткосрочные результаты

При рефрактерном/рецидивирующем В-ОЛЛ CD19 CAR-T демонстрирует общую частоту ответа около 90%, с полной ремиссией в 60-70% случаев, что свидетельствует о выдающейся краткосрочной эффективности. Однако обеспечение долгосрочных результатов монотерапии CAR-T при этом заболевании остаётся сложной задачей. Пациентам высокого риска или с сохраняющейся минимальной остаточной болезнью (MRD) после CAR-T может потребоваться аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для достижения длительной ремиссии.

3. BCMA CAR-T — новый шанс для пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой

У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой, получивших несколько линий терапии, BCMA CAR-T демонстрирует частоту ответа около 80%, включая полные ремиссии в 60% случаев. Это открывает новые перспективы для тех, у кого традиционные методы лечения оказались неэффективными. Однако важно отметить, что, несмотря на хороший краткосрочный ответ, сохраняется и риск рецидива после терапии. В настоящее время продолжительность ремиссии после CAR-T при миеломе в среднем составляет 1–2 года, что требует дальнейшей оптимизации подходов.

4. Новые мишени, мультитаргетные и усиленные CAR-T: непрерывное развитие новых методов лечения

Для дальнейшего повышения эффективности лечения и предотвращения ускользания опухоли исследователи активно разрабатывают CAR-T-терапию с новыми мишенями, двухцелевые продукты (такие как CD19/CD20 и CD19/CD22), а также усиленные CAR-T с функцией регуляции цитокинов. В клинической практике изучаются новые стратегии лечения, направленные на повышение эффективности и продление ремиссии у пациентов.

Как уже упоминалось ранее, многие пациенты достигают ремиссии после CAR-T-терапии, но сохраняется риск рецидива в отдалённом периоде. Для решения этой проблемы в клинической практике активно изучается стратегия многоцелевых CAR-T, позволяющая продлить выживаемость пациентов за счёт «эстафетного» подхода к лечению. Например, при рецидиве В-клеточных опухолей после терапии CD19 CAR-T может быть рассмотрен переход на CD22 CAR-T как последующий вариант лечения, особенно для пожилых пациентов или группы высокого риска, которым не подходит аллогенная трансплантация.

В лечении множественной миеломы, помимо основной мишени BCMA, GPRC5D стал новой перспективной мишенью нового поколения. Соответствующие продукты CAR-T продемонстрировали хорошую эффективность и безопасность в клинических исследованиях.

5.Универсальные CAR-T: новое направление без ограничения источника клеток

В традиционной CAR-T-терапии необходимо извлечь собственные T-клетки у пациента для модификации и размножения. Однако у пациентов, прошедших многокурсовую химиотерапию, лучевую терапию или принявших препараты, влияющие на иммунную систему, собственные T-клетки часто оказываются функционально повреждёнными и непригодными для производства CAR-T. Для решения этой проблемы исследователи активно разрабатывают подход «универсальных CAR-T», который предполагает использование T-клеток здоровых доноров для создания стандартизированных CAR-T-продуктов. Главное преимущество этой технологии —независимость от аутологичных клеток пациента, возможность предварительной выработки и немедленного использования, что значительно повышает доступность и оперативность лечения.

Хотя исследователи всё ещё сталкиваются с определёнными проблемами в изучении универсальных CAR-T , такими как способность к пролиферации in vivo и риск иммунного отторжения, они стремятся доработать технологии, чтобы постепенно повысить эффективность и безопасность этого подхода. Таким образом,  CAR-T постепенно становится важным направлением развития клеточной терапии.

 

Прорыв в лечении T-клеточных лимфом с помощью CD7 CAR-T-терапии

T-клеточные лимфомы, характеризующиеся низкой частотой встречаемости, сложной классификацией подтипов и значительной биологической гетерогенностью, традиционно относятся к наиболее сложным гематологическим заболеваниям. Для этой группы пациентов стандартные методы лечения ограничены, а при переходе болезни в рефрактерную или рецидивирующую стадию вариантов терапии становится ещё меньше. Наш центр активно занимается разработкой и внедрением CAR-T-клеточной терапии для T-клеточных лимфом, используя в качестве основных мишеней CD7 и CD5.

1.Трудности и вызовы применения T-клеточной CAR-T-терапии

В отличие от B-клеточных CAR-T, T-клеточная версия сталкивается с рядом уникальных сложностей:

— Проблема источника клеток: у многих пациентов с T-лимфомами функции собственных T-клеток сильно нарушены, что затрудняет забор достаточного количества клеток для терапии;

— Феномен самоатаки: поскольку и опухолевые T-клетки, и CAR-T-клетки относятся к одному типу, в процессе культивирования возможно ошибочное уничтожение собственных клеток, препятствующее их размножению (хотя наш центр уже разработал технологии для решения этой проблемы);

— Кроме того, у пациентов возможно возникнуть длительный иммунодефицит и гематологическая токсичность после лечения, что связано с элиминацией T-клеток, что иногда требует последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2.Клинический опыт применения T-клеточной CAR-T-терапии

Несмотря на существующие сложности, у некоторых пациентов с T-клеточными лимфомами CAR-T терапия уже показала хорошие результаты. Нами были сформулированы ключевые принципы лечения.

Крайне важно своевременно определить наличие у пациентов нечувствительности или резистентности к химиотерапии, чтобы избежать многократных неэффективных курсов лечения перед CAR-T. Такая тактика не только усугубляет состояние пациента, но и дополнительно угнетает функцию лимфоцитов, негативно влияя на выработку CAR-T-клеток и их эффективность.

Во-вторых, после проведения T-клеточной CAR-T-терапии может наблюдаться глубокая супрессия иммунной системы и функции костного мозга, особенно у пациентов с высокоагрессивными подтипами заболевания. Поэтому перед началом лечения необходимо заранее планировать последующую трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для скорейшего восстановления иммунной системы пациента и продления ремиссии.

Кроме того, лечение предпочтительно проводить на этапе низкой опухолевой нагрузки, что способствует повышению частоты ответа на CAR-T-терапию и снижению риска развития нежелательных реакций. В случаях, когда собственные T-клетки пациента функционально несостоятельны или невозможен эффективный забор клеток у пациентов из-за присутствия множества опухолевых клеток в периферической крови, можно рассмотреть использование аллогенных или универсальных CAR-T-продуктов в качестве альтернативного источника клеток. В отличие от B-клеточных CAR-T, аллогенные и универсальные T-клеточные CAR-T демонстрируют относительно хорошую способность к пролиферации in vivo, что делает их практичным вариантом лечения.

В целом, при наличии чётко определённой мишени и хорошем состоянии пациента, T-клеточная CAR-T-терапия остаётся возможным вариантом лечения для пациентов с рецидивирующими/рефрактерными формами заболевания, демонстрируя превосходство по эффективности по сравнению с ограниченной эффективностью от повторных курсов химиотерапии.

 

Предоставление пациентам индивидуальных комплексных схем лечения для достижения максимальной эффективности

Быстрое развитие CAR-T-терапии кардинально меняет подход к лечению гематологических злокачественных новообразований. От B-клеточных к T-клеточным опухолям, от одноцелевых к многоцелевым подходам, от аутологичных к универсальным продуктам — CAR-T непрерывно раздвигает границы своих возможностей, даёт надежду для многих пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами заболеваний.

Кроме того, такие инновационные методы лечения, как биспецифические антитела и конъюгированные с антителами препараты (ADC), демонстрируют уникальную ценность на различных этапах лечения, постепенно обогащая арсенал средств для борьбы с злокачественными гематологическими новообразованиями.

Клиницистам крайне важно глубоко изучить особенности заболевания пациента, его переносимость лечения, риски и прогнозы. Только разработав оптимальную комплексную схему лечения, наиболее подходящую для пациента, можно добиться максимальной эффективности лечения и продления выживаемости, обеспечивая тем самым наилучший результат лечения.

67-я Ежегодная конференция Американского общества гематологов (ASH) прошла в Орландо, США, сосредоточив внимание на новейших научных и клинических достижениях в области гематологии. На конференции были представлены 7 научных работ команды профессора ХУ Кая из Медицинской группы GoBroad, посвящённых исследованиям CAR-T-терапии при различных типах рецидивирующих/рефрактерных лимфом, включая B-клеточные лимфомы, лимфомы центральной нервной системы (CNSL), T-клеточные лимфомы, а также комбинированные стратегии CAR-T с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Профессор ХУ Кай детально прокомментировал эти исследования.

01 Какие основные исследования были представлены на ASH в этом году? На решение каких «самых актуальных клинических проблем» они направлены?

Профессор ХУ Кай: 7 исследований, представленных нашей командой в этом году, объединяет одна основная цель: сделать CAR-T-терапию более эффективной, предсказуемой и с чётким «планом следующих действий» для более широкого круга пациентов высокого риска.

В целом их можно обобщить в три основных направления:

Первое направление: Проспективные исследования, направленные на ключевые подтипы рефрактерных заболеваний (более похожие на «строгие клинические испытания»).

• Исследование фазы I применения CAR-T к CD19 при рецидивирующей/рефрактерной первичной лимфоме центральной нервной системы (CNSL).
• Исследование фазы I и длительное наблюдение применения CAR-T к CD7 при T-клеточном остром лимфобластном лейкозе/лимфобластной лимфоме (T-ОЛЛ/ЛБЛ).

Для этих двух заболеваний выбор вариантов лечения ограничен, и после рецидива они становятся ещё более трудноизлечимыми, поэтому особенно необходимы проспективные данные, отвечающие на вопросы «можно ли применять, какова эффективность, каковы риски».

Второе направление: Что делать после неудачной терапии CAR-T к CD19?

CAR-T терапия эффективна не для всех пациентов. Мы изучили спасательную терапию с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после неудачной CAR-T терапии и сравнили две группы: аутологичную и аллогенную трансплантацию, стараемся предоставить основу для «принятия решений после неудачи».

Третье направление: Можно ли заранее предсказать эффективность? Существуют ли эффективные показатели?

Мы исследовали некоторые потенциальные биомаркеры, предсказывающие эффективность лечения, например:

• Наличие мутации TP53 в опухолевых клетках.
• Динамические изменения экспрессии PD-1, связанные с CAR-T-клетками, и их состояния«истощения» in vivo.

Цель очевидна: перевести лечение от «эмпирических суждений» к «принятию решений на основе показателей».

02 В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности: Какие новые надежды даёт CAR-T? Можем ли мы раньше оценить эффективность?

Профессор ХУ Кай:

Мы обнаружили два интересных факта:

Во-первых, пациенты с мутацией TP53 всё ещё могут получить значительную пользу от CAR-T терапии.

Мутация TP53 в эпоху химиотерапии, по общему признанию, считалась фактором неблагоприятного прогноза и ассоциировалась с худшими исходами при различных типах лимфом, включая CNSL и DLBCL. Наше исследование показывает, что CAR-T терапия в определённой степени способна смягчить негативное влияние мутации TP53, предоставляя новую терапевтическую ценность для пациентов с высокой степенью злокачественности (хотя для совершенствования стратегий стратификации необходимы дальнейшие исследования).

Во-вторых, «динамические изменения PD-1» могут помочь нам заранее предсказать течение лечения.
Мы выявили, что когда экспрессия PD-1 демонстрирует тенденцию к росту «от низкой к высокой», это указывает на более полную активацию CAR-T-клеток in vivo, и такая динамика коррелирует с лучшими исходами лечения. Это открытие не только способствует прогнозированию эффективности лечения, но и предоставляет основу для будущих исследований комбинированных стратегий CAR-T с антителами к PD-1.

В целом, модель управления CAR-T-терапией эволюционирует от «тщательного управления, основанного только на клинических наблюдениях», к «прецизионному управлению на основе лабораторных и молекулярных показателей».

03 Мало вариантов лечения CNSL: Каковы новейшие достижения CAR-T терапии? Какие факторы больше всего влияют на эффективность лечения?

Профессор ХУ Кай:

Наше проспективное исследование фазы I в области CNSL было отобрано для устного доклада на ASH. Ранее в реальной клинической практике были обнаружены некоторые признаки об определённой эффективности, но проспективных данных было относительно недостаточно. Наше исследование дополняет это доказательство более систематичными данными.

Исследование показывает, что CAR-T к CD19 обладает хорошей терапевтической активностью при рецидивирующем/рефрактерном CNSL. Мы также обнаружили, что на эффективность могут влиять много разных факторов, например, возраст, стадия заболевания и состояние до лечения.

Один из относительно чётких выводов для клинической практики заключается в том, что максимально возможное снижение опухолевой нагрузки перед инфузией CAR-T-клеток (предварительная «циторедукция») может быть одной из важных предпосылок для повышения эффективности CAR-T.

04 Т-клеточные лимфомы лечить сложнее: В чём заключаются инновации CAR-T к CD7 и какие есть выводы для долгосрочной пользы в клинической практике?

Профессор ХУ Кай: T-клеточные лимфомы всегда были одним из самых сложных направлений для CAR-T: краткосрочные показатели ответа бывают высокими, но долгосрочная польза всё еще неблагоприятна. В представленном нами исследовании фазы I CAR-T к CD3 стоит обратить внимание на три момента:

Во-первых, более широкая применимость.
Помимо T-ОЛЛ/ЛБЛ, мы также включили некоторых пациентов со зрелыми T-клеточными лимфомами, исследуя границы применения CAR-T к CD7.

Во-вторых, даже низкие дозы инфузии могут обеспечить высокий ответ.

Исследование показывает, что даже при применении низких доз общая частота ответов всё ещё превышает 80%, что указывает на то, что для достижения противоопухолевого эффекта не обязательно требуются высокие дозы.

В-третьих, долгосрочное наблюдение вновь подчёркивает ценность «последующей аллогенной трансплантации».

Мы обнаружили, что пациенты, достигших длительной ремиссии или даже, возможно, излечения, чаще всего принадлежали к группе, которая впоследствии прошла аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; у тех, кто не прошёел трансплантацию, долгосрочный прогноз был менее благоприятным.

Это даёт рекомендацию клиницистам: если CAR-T к CD7 используется как спасательная терапия, следует как можно раньше оценить состояние пациента и для соответствующих кандидатов планировать аллогенную трансплантацию в качестве консолидирующей терапии, чтобы добиться более стойкой пользы.

05 Комбинация CAR-T терапии и трансплантации: Каким пациентам она может подойти больше? Каковы будущие направления?

Профессор ХУ Кай: Комбинированные стратегии трансплантации и CAR-T терапии привлекают всё больше внимания. В этом году мы сосредоточились на более сложной группе: пациентах, у которых лечение CAR-T к CD19 оказалось неудачным. У таких пациентов обычно развивается резистентность как к химиотерапии, так и к CAR-T, что можно назвать «двойной рефрактерностью», и выбор лечения ещё более ограничен.

Наше исследование предполагает: если пациенты после циторедуктивной химиотерапии (включая комбинацию с таргетными препаратами) всё ещё могут достичь определённого ответа, можно рассмотреть консолидирующую терапию, например:

• Аутологичную трансплантацию + CAR-T к другим мишеням.
• Аллогенную трансплантацию + аллогенные CAR-T-клетки, чтобы добиться лучшего контроля заболевания и долгосрочных исходов лечения.

В целом, ключ к комбинированным стратегиям заключается в понимании взаимодополняющих механизмов двух методов терапии и точном отборе пациентов, чтобы те, кому это действительно подходит, получили пользу от интенсивных схем лечения.