刘双又主任是国内从事难治与复发性血液肿瘤诊疗的重要青年专家之一，曾长期在华中科技大学同济医学院附属同济医院从事血液肿瘤临床工作。近年就职于北京高博博仁医院，专注于疑难血液恶性肿瘤的精准诊断与综合治疗，尤其在CAR-T细胞免疫治疗及相关临床研究方面积累了系统而深入的经验。
刘主任多项科研成果发表于国内外权威期刊，包括Blood Cancer Journal、American Journal of Hematology、European Journal of Cancer等；同时多次在ASH、EHA、EBMT等国际顶级血液学会议进行口头报告及壁报展示，具有较高的国际学术影响力。
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地址近日，American Journal of Hematology（影响因子6.973）发表了一篇题为《Combination of CD19 and CD22 CAR-T cell therapy in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia after allogeneic transplantation》（联合CD19和CD22 CAR-T治疗异基因造血干细胞移植后复发的B急淋）的研究。
高博医疗集团-高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院刘双又主任、童春容主任为共同通讯作者。
为了延长造血干细胞移植后B-ALL患者的无复发生存期，童春容、刘双又主任团队采用序贯CD19、CD22 CAR-T细胞（上海雅科生物科技提供）治疗同时表达CD19/CD22抗原的移植后复发B-ALL患者。
研究共纳入了27名患者，中位年龄21（1.6-55）岁，其中包括11名（41%）患有髓外疾病（EMD）的患者。第一次CD19 CAR-T输注后23/27（85%）的患者达到CR。第二次T细胞输注至少在第一次CAR-T后一个月进行，当细胞因子释放综合征（CRS）消失，细胞因子恢复正常时；最晚时间通常在6个月内，在可能发生复发之前。两次输注的时间间隔取决于患者的临床情况，对于复发患者，尽早给予第二次CAR-T；对于部分缓解（PR）或CR合并EMD患者，一般在3个月内给予第二次CAR-T。第二次输注的其他条件还包括检测不到CAR-T细胞（非必需的），没有感染，没有或Ⅰ级aGVHD或轻度cGVHD。
27名患者中的21名接受了第二次CD22 CAR-T，并进行了中位19.7（5.6-27.3）个月的随访；14名患者仍处于CR状态，7名患者复发，其中2名死于疾病进展；Kaplan-Meier生存分析显示，12个月和18个月的总生存率和无事件生存率分别为88.5%和67.5%。
23%的患者发生了与CAR-T相关的移植物抗宿主病（GVHD），包括8%的新发急性GVHD和15%的在CAR-T前存在的慢性GVHD的持续存在或加重。
研究显示，序贯联合 CD19和CD22CAR-T治疗的策略显著提高了移植后复发B-ALL患者的长期总生存率和无病生存率。
近日，高博医疗集团北京高博博仁医院童春容、刘双又主任团队的一项研究“CD19和CD22 CAR-T联合治疗异基因造血干细胞移植后复发的急性B淋巴细胞白血病的5年随访结果”发表于血液学顶级国际期刊Haematologica（影响因子8.2），见图1。
该研究表明，对于预后极差的异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后复发的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，CD19和CD22 CAR-T细胞联合治疗极大地改善了该组患者的长期生存率，5年总生存（OS）率达到75%，无事件生存（EFS）率达到50%。
研究背景
在嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法时代之前，allo-HCT后复发的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者预后极差。儿童ALL患者的3年OS率为15%，成人ALL患者的5年OS率为8±1%。
童春容、刘双又主任团队曾报道过一项关于CD19和CD22 CAR-T细胞联合治疗allo-HCT后复发B-ALL的Ⅰ期临床试验，旨在观察该类患者接受CD19和CD22 CAR-T联合治疗的疗效。该项试验纳入了27例儿童和成人患者，首次CD19 CAR-T细胞治疗的完全缓解（CR）率为85%（23/27）；随后，21例患者接受了后续CD22 CAR-T细胞治疗，18个月的EFS率和OS率分别为67.5%和88.5%。本次Haematologica杂志在线发表的文章中，更新了这些患者的5年长期随访结果。
研究方法
该研究共纳入30例allo-HCT后复发的B-ALL患者，除了之前报告的27例患者，还纳入了另外3例伴有微小残留病（MRD）复发的患者（这3例患者不符合入组条件，但在同一时期按照相同方案接受了CD19和CD22 CAR-T细胞治疗），中位年龄20.5（1.6-55）岁。30例患者都接受了第一次CD19 CAR-T细胞治疗，其中24例接受了第二次CD22 CAR-T细胞治疗，两次细胞输注的间隔时间为1.5-6.5个月。CAR-T细胞采用编码包含CD3ζ和4-1BB的二代CAR的慢病毒载体转染制备。第一次CD19 CAR-T细胞输注时间为2017年12月至2019年10月，最后一次随访的截止日期为2023年12月31日。
研究结果
3例MRD复发患者在第一次CD19 CAR-T细胞治疗后达到MRD阴性的完全缓解（CR），并接受了后续CD22 CAR-T细胞治疗。24例接受CD19和CD22 CAR-T细胞治疗的患者中，中位随访64.4个月（50.6~68.6个月），12例患者持续完全缓解，其中11例患者首次CD19 CAR-T细胞治疗后持续缓解，1例患者接受第二次CD22 CAR-T细胞治疗后持续缓解；其他12例患者复发，其中一半的复发出现在首次细胞输注后的12个月内，3例（3/12，25%）为晚期复发（首次细胞输注后2年以上），分别为28.3个月、33.5个月和50.3个月。12例复发患者中，6例死于疾病进展，6例在接受其他疗法治疗后存活。Kaplan-Meier生存分析显示，3年EFS率和OS率分别为54%（95% CI, 33-71）和79%（95% CI, 57-91），5年EFS率和OS率分别为50%（95% CI, 29-68）和75%（95% CI, 53-88）。
6例未接受CD22 CAR-T细胞治疗的患者中，4例死亡，2例仍然存活。所有30例意向治疗患者（包括未接受二次CD22 CAR-T细胞治疗的6例患者）的3年EFS率和OS率分别为50%(95% CI, 31-66）和70%(95% CI, 50-83），5年EFS率和OS率分别为46%(95% CI, 28-63）和67%(95% CI, 47-80）。
每次细胞输注后，1个月评估时血细胞计数未恢复的CR/PR患者的血细胞在中位2个月（1.3-6.7）恢复。11例患者在CAR-T细胞治疗2年内出现13次严重感染（根据CTCAE分级5.0版，≥3级），其中11次肺部感染（3级10例，4级1例）和2次由水痘-带状疱疹病毒引起的皮肤感染（3级）；大多数感染（84.6%，11/13）发生在CAR-T细胞输注后的1年内。
移植物抗宿主病（GVHD）也是HCT后患者CAR-T细胞治疗后的不良反应。6例患者发生了CAR-T相关GVHD（4例在细胞输注前就伴有慢性GVHD，2例没有GVHD）。我们的数据表明，半相合移植和既往已存在慢性GVHD的患者可能发生更多和更严重的CAR-T相关GVHD，这需要临床医生更多的关注。
总结
对于既往传统治疗预后极差的allo-HCT后复发B-ALL患者，CD19和CD22 CAR-T细胞联合治疗的5年OS率为75%，EFS率为50%，显著改善了患者的长期生存率，这可能是这类患者的一种有效治疗方法。
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