Nature Medicine发表由高博医疗集团北京高博医院、实验血液学国家重点实验室、国家血液系统疾病临床医学研究中心、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）等机构共同完成的《Allogeneic CD5-specific CAR-T therapy for relapsed/refractory T-ALL: a phase 1 trial》（异体CD5 CAR-T治疗复发/难治性T淋巴细胞白血病：I期临床试验），该研究由潘静、冯晓明为共同通讯作者。

 

l  完整报道供者CD5 CAR-T治疗T-ALL的Ⅰ期临床试验数据

因为缺乏有效的挽救疗法，复发/难治性急性T淋巴细胞（R/R T-ALL）患者预后不佳。近年来，CD7 CAR-T的嵌合抗原受体 (CAR)-T细胞疗法在 r/r T-ALL 患者中显示出疗效，但CD7丢失后的复发很常见。

该项研究评估了CD5 CAR-T治疗R/R T-ALL的安全性、疗效和药代动力学。研究纳入了19例R/R T-ALL患者，其中大多数患者先前接受过 CD7 CAR-T 细胞治疗疗。CAR-T 细胞来自造血干细胞移植供者，主要研究终点是21天的剂量限制性毒性和30天内的不良事件，次要终点是30天后的应答、药代动力学和严重不良事件。  

该研究发现：

• 安全性方面：该疗法显示出良好的安全性，没有观察到剂量限制性毒性，并且不良事件主要为可控的血液学毒性。
• 疗效方面：该疗法显示出良好的疗效，所有患者在第30天均达到完全缓解或伴随不完全血细胞计数恢复的完全缓解。
• 药代动力学方面：CD5 CAR-T细胞在体内持续存在并清除 CD5+T细胞，但CD5¯ T细胞有所增加，但仍低于正常水平。
• 感染风险方面：严重感染主要发生在输注后30天后未接受后续造血干细移植的患者中，与之前CD7 CAR-T治疗淋巴细胞减少、CD5 CAR-T细胞输注后的CD7 CAR细胞共存或靶向T/B/NK 细胞消耗有关。

此外，该研究还探讨了：

• CD7 CAR-T细胞与CD5 CAR-T细胞共存的影响。
• CAR-T细胞的扩增和生物标志物。
• T 细胞和B细胞减少的动力学。
• 患者体内CD5基因编辑的T细胞的特征。

该研究为提供了CD5 CAR-T细胞治疗的思路。研究表明 CD5 CAR-T细胞治疗可能是治疗R/R T-ALL 患者的一种有前途的方案，并为未来优化其治疗策略提供了方向，但需要进一步的研究，特别是如何降低严重感染的风险。

l  直面临床难点，持续深耕R/R T-ALL治疗靶点更优选择

鉴于CAR-T细胞疗法在B系肿瘤中取得的突破性进展，越来越多的研究旨在开发新的CAR-T疗法治疗T-ALL，团队也将目光聚焦在CAR-T细胞治疗T系肿瘤上，探索T系肿瘤 CAR-T的更优治疗策略。

•         供者CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL

2021年7月，北京高博博仁医院潘静主任团队、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明教授团队、同济大学医学院张鸿声教授团队等机构共同完成的“Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial”研究在线发表于Journal of Clinical Oncology（IF=45）, 该项研究不仅证实了供体来源CD7 CAR-T细胞疗法在R/R T-ALL患者中的早期疗效，更显示出研究在该领域的突破与开创价值。

2023年，有关该项研究长期安全性和疗效持久性的2年随访结果，也已出炉：“Long-term follow-up of donor-derived CD7 CAR T-cell therapy in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia”，并于2023年4月发表于Journal of Hematology & Oncology（IF=23.168）, 治疗后24个月的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为36.8％（95％ CI，13.8%～59.8％）和42.3％（95％ CI，18.8%～65.8％），中位PFS和OS分别为11.0（95％ CI，6.7～12.5）个月和18.3（95％ CI，12.5～20.8）个月。

•         自体CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL

以CD7为靶点的供者来源CAR-T细胞治疗T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）的临床研究，证实了CD7 CAR-T在r/r T-ALL/LBL中具有很高的缓解率。然而，团队也观察到随之而来的移植物抗宿主病（GVHD）、感染等问题成为亟待解决的难题。基于此，团队开始逐渐优化CAR-T的治疗策略——为不同的T系肿瘤患者选择更适合他们的CAR-T。

对于很多既往未接受过很多线治疗的T-ALL患者而言，他们体内仍能够采集到足够量的正常、健康的淋巴细胞，团队开始着手去为这一类患者进行自体 CD7 CAR-T的治疗。最新研究“Autologous CD7 CAR T cells generated without T-cell pre-selection in pediatric patients with relapsed/refractory T-ALL: a phase I trial”发表于Molecular Therapy（IF:12.4），初步探索和揭示无T细胞分选的自体CD7 CAR-T细胞的制备、以及其治疗r/r T-ALL的疗效与安全性。研究结果显示疗效和安全性达预期。

•         供者CD5 CAR-T治疗R/R T-ALL

随着CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL/和T-LBL相关的临床试验陆续推进，这些患者复发后应如何应对是值得深思的。根据既往的研究提示，CD7 CAR-T治疗后的患者往往以CD7阴性的方式复发，后续的挽救性治疗方式是大家持续关注的问题，是临床必须要去解决的难点。团队探索了T系肿瘤CAR-T治疗的第二个靶点CD5 CAR-T，并对于疗效与安全性进行了初步验证，为CD7 CAR-T治疗失败或者CD7不表达的患者提供了一种补充疗法。这项研究获得学术界的认可并发表于Nature Medicine，此前在2023年第28届欧洲血液学会（EHA）年会上，潘静主任团队这项研究的结果入选了大会口头报告。

l  多团队的通力协作，为临床研究的顺利进行提供了保障

不同于B系CAR-T治疗，T系CAR-T的研发应用面临着更大的挑战，应用给患者带来了“人为制造的免疫缺陷”，那这样的治疗是否能最终成药？是否能给患者带来获益？是团队一直思考的问题，团队也坚信这一领域的研究能够为患者带来重大价值。为此，潘静主任及合作团队开展了一系列的研究，包括靶点的探索、复发及相关机制的研究等，寻求平衡安全与疗效的T系CAR-T血液肿瘤治疗的更优解。

该项研究由北京高博医院，北京高博博仁医院，实验血液学国家重点实验室、国家血液系统疾病临床医学研究中心、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），细胞生态海河实验室，驯鹿医疗，德克萨斯大学安德森癌证中心、福建协和医院等机构的研究者共同完成。正是团队以患者为中心，解决患者治疗需求的初心与坚守，以及患者的信任，成就了持续突破与创新。

未来，团队也将继续与各个领域的专家学者深度合作，从而更好地利用CAR-T治疗这一创新手段去帮助更多的T系肿瘤患者。

CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法较传统治疗极大提升了难治复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的完全缓解率，但仍有相当一部分患者后期会复发，主要原因是肿瘤细胞靶抗原丢失/下调或CAR-T持续时间较短。

近日，由高博医疗集团潘静主任和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员合作团队开展的一项Ⅱ期临床试验成果荣登国际顶级期刊The Lancet Oncology（IF=51.1）。研究采用CD19 CAR-T序贯CD22 CAR-T治疗儿童r/r B-ALL，较单靶点CAR-T明显降低了总体复发率和抗原阴性复发率，为该领域突破带来了新的希望。潘静主任、冯晓明研究员及其团队罗悦晨副研究员和唐凯婷博士为同等贡献作者。

潘静主任指出，本次Ⅱ期研究扩大了样本量，共入组了81例患者。且基于Ⅰ期研究经验，Ⅱ期研究中两种CAR-T之间的回输间隔时间适当缩短（中位间隔39天），这也是两期研究之间最大的区别，目的在于保障患者安全性的前提下，又要保证CD22 CAR-T回输的及时性、避免给靶抗原免疫逃逸的机会，实现“组合拳”两拳之间速度、疗效与毒性的最佳平衡。Ⅱ期研究中我们将CD22 CAR-T的回输时机具体定义为：“CD19 CAR-T回输后达到微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（或完全缓解伴不完全血液学恢复），且所有不良事件（血液学不良事件除外）均为2级或以下”。

Ⅱ期研究结果显示，中位随访17.7个月，复发率为19%，其中仅20%为CD19-CD22-/+复发，无论总体复发率还是抗原阴性复发率，较既往CD19或CD22单靶点CAR-T治疗均明显降低，且总体安全性可接受可管理，验证了我们当初的设想，（CAR由上海雅科生物技术有限公司提供）。

前瞻性临床试验是一个逐级递进的过程。要精确回答这一“组合拳”相较于传统治疗或单靶点CAR-T治疗到底优势幅度有多大，则需要头对头设计的确证临床试验。目前我们已经基本完成了试验的设计，大家可以期待几年之后的答案揭晓。

随着CAR-T疗法在B系血液肿瘤中的广泛应用，其在复发/难治性急性T淋巴细胞白血病/T淋巴母细胞淋巴瘤（R/R T-ALL/LBL）等T系肿瘤中的延伸探索也逐步展开，靶向CD7的CAR-T细胞治疗被认为是最具潜力的研究方向之一。近日，国际血液学权威期刊Blood在线发表了由高博医疗集团北京高博医院、实验血液学国家重点实验室、国家血液系统疾病临床医学研究中心、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、杭州师范大学基础医学院病理与病理生理学系T细胞精准治疗实验室、上海雅科生物科技有限公司等机构共同完成的供者来源CD7 CAR-T治疗儿童及成人r/r T-ALL/LBL的Ⅱ期临床研究结果，潘静、冯晓明为共同通讯作者。

此前，该合作团队已在2021年ASCO年会以口头报告形式展示Ⅰ期研究初步成果，并获评会议Highlight摘要，相关结果先后发表于J Clin Oncol（Pan et al, J Clin Oncol. 2021;39(30):3340-3351）和J Hematol Oncol（Pan et al, J Hematol Oncol. 2023;16(1):34.），受到业内广泛关注与高度认可。为进一步解读本次研究的核心成果与未来方向，本文专访研究通讯作者之一、北京高博医院潘静主任，权威呈现供者CD7 CAR-T治疗路径的最新进展与临床意义。

 

 

研究设计升级：从早期验证到证据推进

Q1：我们注意到您与合作团队本次发表的Ⅱ期临床研究设计（如主要研究终点等）有一些变化。能否请您介绍一下Ⅱ期研究的目标，以及在研究设计及方案上的更新要点。

潘静主任：本项Ⅱ期研究是在我们前期Ⅰ期研究工作基础上的进一步深化。Ⅰ期聚焦于安全性评估，而Ⅱ期则将重点转向疗效，尤其是r/r T-ALL/LBL患者对供者来源CD7 CAR-T的真实临床获益。

我们Ⅱ期研究初始设定的主要终点为客观缓解率（ORR），但在研究推进的过程中发现，一些入组患者合并较大体积的髓外肿瘤，可能需要更长时间来观察抗肿瘤效应。部分患者在1个月内未达CR，但随后能够达到深度缓解，尤其是需要桥接造血干细胞移植的患者，他们的疗效节点不能简单用“某一时间点的ORR”去评判。

因此我们根据临床实际进展，将研究终点调整为“输注后3个月的最佳总体缓解率（BOR）”。这一变化并非简单的统计参数调整，而是对供者来源CAR-T治疗路径的一种真实反映。尽管在文章投稿时受到挑战，但我们坚持保留这个“探索性”的调整过程，因为它更为真实地反映了供者CAR-T在r/r T-ALL/LBL患者中的治疗节奏和临床决策特性。

总体而言，这项Ⅱ期研究不仅扩大了样本量，充实了循证医学证据，而且真实地呈现了供者来源CD7 CAR-T对于r/r T-ALL/LBL患者的治疗价值，为后续探索更成熟的治疗路径提供了坚实基础，推动这一策略从“探索期”进入“方案优化期”。

 

纳入边界拓展：正视“复杂病灶”挑战

Q2：与Ⅰ期研究相比，您在本次Ⅱ期研究中明显扩大了髓外病灶患者的纳入比例，这类患者传统上被认为对CAR-T反应不佳。请您谈谈为什么要在这一阶段扩大这一人群？这一选择为我们理解CD7 CAR-T的边界与挑战带来哪些新的启示？

潘静主任：我们在Ⅰ期研究中对髓外病灶患者纳入相对保守，但Ⅱ期研究中有意扩展了这类人群，特别是伴纵隔大包块、多发髓外病变的患者。这一决策源于现实临床需求——如果CAR-T疗法不能覆盖更多复杂病例，其实际临床应用价值将受限。

研究结果也提示我们，直径≥7cm的纵隔包块患者预后较差，仅靠CAR-T治疗难以在短期内清除。但正因为此，我们团队已在临床中尝试“CAR-T +局部放疗”的改良策略，以期进一步提升这类患者的临床获益，初步结果令人鼓舞，相关研究已进入总结阶段。

我始终认为，真实世界中T系肿瘤患者病灶异质性很大，我们必须正面迎战这些“绕不开”的复杂病灶，如果单靠CAR-T不能带来很好的疗效，应该积极去寻找更合适的干预方式。

 

疗效与风险并存：CAR-T的现实轮廓

Q3：总体而言，您如何评价这项Ⅱ期研究在疗效与安全性方面的主要发现？有哪些观察结果是您个人最为看重或认为在国际上具有前沿价值的亮点？

潘静主任：供者来源CD7 CAR-T在本研究中显示出良好的早期疗效——89%的患者在3个月内获得了部分缓解及以上的最佳总体缓解，与Ⅰ期结果相吻合。

此外，我们观察到一些具有国际前沿价值的重要现象。第一，输注30天后仍存在感染的风险。个别患者在缓解后出现T细胞功能缺陷的状态，可能存在重症感染的风险。针对此发现，我们已经在临床策略中作出改良：应用CD7-KO淋巴细胞输注，以期帮助这类患者的血象与免疫系统更快恢复，降低感染风险。

第二，髓外大包块患者的“治疗阈值”问题。大体积的纵隔包块仍是疗效瓶颈，单靠CAR-T可能远远不够，需要考虑放疗去进一步改善患者的预后。

第三，部分患者即使CAR-T治疗有效、移植后未复发，仍因免疫失衡死于非复发事件。如何很好地去控制CAR-T的“开关”，这个问题目前还未能完全解决。目前我们可以通过在移植阶段更换供者，以期终止CAR-T活性，改善患者的长期预后。

 

免疫生态干预：CAR-T之后的“第二道防线”

Q4：除了在CD7 CAR-T主路径上不断推进，您还启动了CD7-KO淋巴细胞输注研究，尝试进一步改善这类患者CAR-T治疗后的免疫生态。可否分享相关的研究心得。此外，这种“CAR-T+免疫支持”模式是否有可能成为未来细胞治疗的主流趋势？

潘静主任：CD7-KO淋巴细胞输注主要用于CAR-T后免疫重建滞后期的支持干预，尤其是在第30天左右T/NK细胞仍未恢复、感染风险升高时使用。

我们的经验表明，一方面，这类细胞在体内中位持续15–21天，明显优于传统DLI（供者淋巴细胞输注）；另一方面，我们也观察到其对控制病毒感染（如新冠相关脑炎）具有积极作用。

不过我认为，这一方案仍属“过渡策略”。未来如能开发出具备“可调开关”结构的新一代CAR-T产品，这类外源支持性治疗可能将被取代。我们的基础研究团队正朝着这个方向努力。

 

未来方向：更安全、更可控、更智慧的CAR-T

Q5：作为目前全球在CD7 CAR-T领域工作最系统、最前沿的研究者之一，展望未来，您认为CD7 CAR-T或T细胞免疫疗法要真正服务T系血液肿瘤患者群体，其核心突破方向会集中在哪些方面？

潘静主任：首先是安全性。尽管目前CD7与CD5靶点的产品在细胞因子风暴与神经毒性方面已基本可控，但细胞毒性、尤其是长期造血抑制，依旧是问题核心，CAR-T产品这方面的安全性优化仍是未来的重要方向。

此外，CAR-T产品实现“智能控制”也很关键。 我们需要一个真正可控的“开关结构”，以适应不同阶段的临床需求，在感染风险升高时关闭CAR-T活性，在复发风险升高时重新激活，我们希望通过结构设计解决这一痛点。相信随着基础研究与临床实践的不断融合，CAR-T在安全性、可控性与功能优化等关键问题上有望迎来实质性突破，真正为T系肿瘤患者带来长期获益。